Ketokörper

Ketonkörper

Acetessigsäure

(R)-beta-Hydroxybuttersäure

Ketonkörper sind wasserlösliche Moleküle, die die Ketongruppen enthalten, die von der Leber aus Fettsäuren hergestellt werden (Ketogenese). Ketonkörper werden leicht in Gewebe außerhalb der Leber transportiert, wo sie in Acetyl-CoA (Acetyl-Coenzym A) umgewandelt werden, das dann in den Zitronensäurezyklus (Krebszyklus) gelangt und zur Energiegewinnung oxidiert wird. Zu diesen aus der Leber stammenden Ketongruppen gehören Acetessigsäure (Acetoacetat), Beta-Hydroxybutyrat und Aceton, ein spontanes Abbauprodukt von Acetoacetat (siehe Grafik). ⓘ

Ketonkörper werden von der Leber in Zeiten der Kalorienrestriktion in verschiedenen Szenarien gebildet: bei geringer Nahrungsaufnahme (Fasten), kohlenhydratarmer Ernährung, Hunger, längerer intensiver körperlicher Betätigung, Alkoholismus oder bei unbehandeltem (oder unzureichend behandeltem) Diabetes mellitus Typ 1. Ketonkörper werden in den Leberzellen durch den Abbau von Fettsäuren gebildet. Sie werden ins Blut freigesetzt, nachdem die Glykogenspeicher in der Leber aufgebraucht worden sind. (Die Glykogenspeicher werden in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem Fasten geleert). ⓘ

Ketonkörper werden auch in Gliazellen in Zeiten der Nahrungsbeschränkung produziert, um die Gedächtnisbildung aufrechtzuerhalten. ⓘ

Wenn zwei Acetyl-CoA-Moleküle ihre -CoAs (oder Coenzym-A-Gruppen) verlieren, können sie ein (kovalentes) Dimer namens Acetoacetat bilden. β-Hydroxybutyrat ist eine reduzierte Form von Acetoacetat, bei der die Ketongruppe in eine Alkohol- (oder Hydroxyl-) Gruppe umgewandelt wird (siehe Abbildung rechts). Beides sind 4-Kohlenstoff-Moleküle, die von den meisten Geweben des Körpers, mit der bemerkenswerten Ausnahme der Leber, leicht wieder in Acetyl-CoA umgewandelt werden können. Aceton ist die decarboxylierte Form von Acetoacetat, die nicht wieder in Acetyl-CoA umgewandelt werden kann, außer über die Entgiftung in der Leber, wo sie in Milchsäure umgewandelt wird, die wiederum zu Brenztraubensäure und erst dann zu Acetyl-CoA oxidiert werden kann. ⓘ

Ketonkörper haben einen charakteristischen Geruch, der in der Atemluft von Personen in Ketose und Ketoazidose leicht nachweisbar ist. Er wird oft als fruchtig oder wie Nagellackentferner (der meist Aceton oder Ethylacetat enthält) beschrieben. ⓘ

Neben den drei endogenen Ketonkörpern können weitere Ketonkörper wie β-Ketopentanoat und β-Hydroxypentanoat durch den Stoffwechsel von synthetischen Triglyceriden, wie z. B. Triheptanoin, gebildet werden. ⓘ

Ketonkörper (Beispiele) ⓘ
Aceton
3-Ketobuttersäure
(R)-3-Hydroxybuttersäure β-Hydroxybuttersäure

Video: Fasten und Ketone ⓘ

Ketonkörper oder auch Ketokörper ist die Sammelbezeichnung für drei Verbindungen, die vor allem in katabolen Stoffwechsellagen (also Hunger, Reduktionsdiät oder kohlenhydratarme Ernährung) gebildet werden und unter Umständen zu einer Ketose führen. Unter Ketonkörpern fasst man Acetoacetat (auch Acetacetat genannt), Aceton und β-Hydroxybutyrat bzw. 3-Hydroxybutyrat zusammen. Letztere Verbindung ist die bedeutendste der drei. ⓘ

Herstellung

Acetyl-CoA mit der blau markierten Acetylgruppe. ⓘ

Die im Fettgewebe gespeicherten Fette werden aus den Fettzellen in Form von freien Fettsäuren und Glycerin ins Blut abgegeben, wenn der Insulinspiegel niedrig und der Glucagon und Adrenalinspiegel im Blut hoch ist. Dies geschieht zwischen den Mahlzeiten, während des Fastens, beim Hungern und bei anstrengender körperlicher Betätigung, wenn der Blutzuckerspiegel zu sinken droht. Fettsäuren sind sehr energiereiche Brennstoffe und werden von allen stoffwechselnden Zellen, die über Mitochondrien verfügen, aufgenommen. Das liegt daran, dass Fettsäuren nur in den Mitochondrien verstoffwechselt werden können. Rote Blutkörperchen enthalten keine Mitochondrien und sind daher zur Deckung ihres Energiebedarfs vollständig auf die anaerobe Glykolyse angewiesen. In allen anderen Geweben werden die Fettsäuren, die in die metabolisierenden Zellen gelangen, mit Coenzym A zu Acyl-CoA-Ketten verbunden. Diese werden in die Mitochondrien der Zellen übertragen, wo sie durch eine als β-Oxidation bezeichnete Reaktionsfolge in Acetyl-CoA-Einheiten zerlegt werden. ⓘ

Das durch die β-Oxidation erzeugte Acetyl-CoA gelangt in den Zitronensäurezyklus im Mitochondrium, indem es sich mit Oxalacetat zu Citrat verbindet. Dies führt zur vollständigen Verbrennung der Acetylgruppe von Acetyl-CoA (siehe Diagramm oben, rechts) zu CO₂ und Wasser. Die bei diesem Prozess freigesetzte Energie wird in Form von 1 GTP- und 11 ATP-Molekülen pro oxidierter Acetylgruppe (oder Essigsäuremolekül) aufgefangen. Dies ist das Schicksal von Acetyl-CoA überall dort, wo die β-Oxidation von Fettsäuren stattfindet, außer unter bestimmten Umständen in der Leber. In der Leber wird Oxalacetat während des Fastens, des Hungerns, einer kohlenhydratarmen Ernährung, längerer anstrengender körperlicher Betätigung und bei unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1 ganz oder teilweise in den gluconeogenen Stoffwechselweg umgeleitet. Unter diesen Umständen wird Oxalacetat zu Malat hydriert, das dann aus dem Mitochondrium entfernt wird, um im Zytoplasma der Leberzellen in Glukose umgewandelt zu werden, von wo aus die Glukose in das Blut abgegeben wird. In der Leber steht Oxalacetat also nicht für die Kondensation mit Acetyl-CoA zur Verfügung, wenn die Gluconeogenese durch niedrige (oder fehlende) Insulin- und hohe Glucagon-Konzentrationen im Blut stark angeregt wurde. Unter diesen Umständen wird Acetyl-CoA zur Bildung von Acetoacetat und Beta-Hydroxybutyrat umgelenkt. Acetoacetat, Beta-Hydroxybutyrat und ihr spontanes Abbauprodukt, Aceton, werden als Ketonkörper bezeichnet. Die Ketonkörper werden von der Leber in das Blut abgegeben. Alle Zellen mit Mitochondrien können Ketonkörper aus dem Blut aufnehmen und in Acetyl-CoA umwandeln, das dann in ihren Zitronensäurezyklen als Brennstoff verwendet werden kann, da kein anderes Gewebe sein Oxalacetat in den gluconeogenen Weg umleiten kann, wie es die Leber tut. Im Gegensatz zu freien Fettsäuren können Ketonkörper die Blut-Hirn-Schranke überwinden und stehen somit als Brennstoff für die Zellen des zentralen Nervensystems zur Verfügung, indem sie als Ersatz für Glukose dienen, von der diese Zellen normalerweise leben. Das Auftreten hoher Mengen von Ketonkörpern im Blut bei Hunger, kohlenhydratarmer Ernährung und längerer starker körperlicher Betätigung kann zu einer Ketose und in ihrer extremen Form bei unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1 zu einer Ketoazidose führen. ⓘ

Acetoacetat hat einen sehr charakteristischen Geruch, der für Menschen, die diesen Geruch wahrnehmen können, während der Ketose in der Atemluft und im Urin auftritt. Andererseits können die meisten Menschen Aceton riechen, dessen süß-fruchtiger" Geruch auch den Atem von Personen in Ketose oder insbesondere in Ketoazidose kennzeichnet. ⓘ

Aus D-β-Hydroxybutyrat kann mittels des Enzyms 3-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase Acetoacetat gewonnen werden; die Reaktion ist leicht umkehrbar. Die 3-Ketosäure–CoA-Transferase überträgt CoA auf Acetoacetat, während gleichzeitig Succinat freigesetzt wird. Letztendlich wird aus Acetoacetyl-CoA und CoA zweimal Acetyl-CoA gewonnen; die Katalyse dieser Reaktion besorgt die Acetyl-CoA-Acetyltransferase, ebenfalls die Umkehrung einer bei der Synthese stattfindenden Reaktion. ⓘ

Brennstoffverwertung in verschiedenen Organen

Ketonkörper können im Herz, im Gehirn und in den Muskeln als Brennstoff verwendet werden, nicht aber in der Leber. Bei der Oxidation in den Mitochondrien entstehen aus ihnen 2 Guanosintriphosphat- (GTP) und 22 Adenosintriphosphat- (ATP) Moleküle pro Acetoacetat-Molekül. Ketonkörper werden von der Leber zu anderen Geweben transportiert, wo Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat über den Zitronensäurezyklus wieder in Acetyl-CoA umgewandelt werden können, um reduzierende Äquivalente (NADH und FADH₂) zu erzeugen. Obwohl sie die Quelle der Ketonkörper ist, kann die Leber sie nicht zur Energiegewinnung nutzen, da ihr das Enzym Thiophorase (β-Ketoacyl-CoA-Transferase) fehlt. Aceton wird in geringen Konzentrationen von der Leber aufgenommen und über den Methylglyoxalweg entgiftet, der mit Laktat endet. Aceton in hohen Konzentrationen, wie es bei längerem Fasten oder einer ketogenen Diät vorkommen kann, wird von Zellen außerhalb der Leber aufgenommen und über einen anderen Weg über Propylenglykol metabolisiert. Obwohl der Stoffwechselweg eine andere Reihe von Schritten umfasst, die ATP erfordern, kann Propylenglykol schließlich in Pyruvat umgewandelt werden. ⓘ

Herz

Unter normalen physiologischen Bedingungen verwendet das Herz bevorzugt Fettsäuren als Brennstoff. Unter ketotischen Bedingungen kann das Herz jedoch effektiv Ketonkörper für diesen Zweck verwenden. ⓘ

Gehirn

Seit mehreren Jahrzehnten gilt die Leber als Hauptlieferant von Ketonkörpern für den Energiestoffwechsel des Gehirns. Kürzlich wurde jedoch nachgewiesen, dass die Gliazellen die Neuronen mit lokal synthetisierten Ketonkörpern versorgen können, um die Gedächtnisbildung bei Nahrungsbeschränkung aufrechtzuerhalten. ⓘ

Das Gehirn deckt einen Teil seines Energiebedarfs aus Ketonkörpern, wenn weniger Glukose als normal verfügbar ist. Im Falle einer niedrigen Glukosekonzentration im Blut verfügen die meisten anderen Gewebe neben Ketonkörpern und Glukose über alternative Brennstoffquellen (z. B. Fettsäuren), aber aktuelle Forschungen deuten darauf hin, dass das Gehirn einen obligatorischen Bedarf an etwas Glukose hat. Nach 3 Tagen strengem Fasten bezieht das Gehirn 25 % seiner Energie aus Ketonkörpern. Nach etwa 24 Tagen werden die Ketonkörper zum Hauptbrennstoff des Gehirns und machen bis zu zwei Drittel des Brennstoffverbrauchs des Gehirns aus. Viele Studien deuten darauf hin, dass menschliche Gehirnzellen mit wenig oder gar keiner Glukose überleben können, doch ist der Nachweis dafür ethisch fragwürdig. In der Anfangsphase der Ketose verbrennt das Gehirn keine Ketone, da diese ein wichtiges Substrat für die Lipidsynthese im Gehirn sind. Darüber hinaus können die aus Omega-3-Fettsäuren gewonnenen Ketone den kognitiven Abbau im Alter verringern. ⓘ

Die Ketogenese trug zur Vergrößerung des menschlichen Gehirns während der Evolution bei. Es wurde früher vorgeschlagen, dass die Ketogenese der Schlüssel zur Entwicklung und Lebensfähigkeit größerer Gehirne im Allgemeinen ist. Der Verlust von HMGCS2 (und damit dieser Fähigkeit) in drei großhirnigen Säugetierlinien (Wale, Elefanten-Mastodonten, Fledermäuse der Alten Welt) zeigt jedoch das Gegenteil. ⓘ

Ketose und Ketoazidose

Bei normalen Menschen werden ständig Ketonkörper von der Leber produziert und von den extrahepatischen Geweben verwertet. Die Konzentration von Ketonkörpern im Blut wird bei etwa 1 mg/dL gehalten. Ihre Ausscheidung im Urin ist sehr gering und durch Routine-Urintests nicht nachweisbar (Rothera-Test). ⓘ

Wenn die Syntheserate der Ketonkörper die Verwertungsrate übersteigt, steigt ihre Konzentration im Blut an; dies wird als Ketonämie bezeichnet. Darauf folgt die Ketonurie - die Ausscheidung von Ketonkörpern im Urin. Das Gesamtbild von Ketonämie und Ketonurie wird gemeinhin als Ketose bezeichnet. Der Geruch von Acetoacetat und/oder Aceton im Atem ist ein typisches Merkmal der Ketose. ⓘ

Wenn ein Typ-1-Diabetiker unter akutem biologischem Stress (Infektion, Herzinfarkt oder körperliches Trauma) leidet oder nicht genügend Insulin verabreicht bekommt, kann er in den pathologischen Zustand der diabetischen Ketoazidose geraten. Unter diesen Umständen veranlassen die niedrigen oder fehlenden Insulinspiegel im Blut in Verbindung mit den unangemessen hohen Glukagonkonzentrationen die Leber dazu, Glukose mit einer unangemessen erhöhten Rate zu produzieren, wodurch Acetyl-CoA, das aus der Beta-Oxidation von Fettsäuren stammt, in Ketonkörper umgewandelt wird. Die daraus resultierenden sehr hohen Mengen an Ketonkörpern senken den pH-Wert des Blutplasmas, was die Nieren reflexartig dazu veranlasst, Urin mit sehr hohen Säurewerten auszuscheiden. Die hohen Glukose- und Ketonkonzentrationen im Blut gelangen auch passiv in den Urin (da die Nierentubuli nicht in der Lage sind, Glukose und Ketone aus der Tubulusflüssigkeit zu resorbieren, da sie mit den großen Mengen dieser Substanzen, die in die Tubulusflüssigkeit gefiltert werden, überfordert sind). Die daraus resultierende osmotische Diurese von Glukose führt zu einem Entzug von Wasser und Elektrolyten aus dem Blut, was zu einer potenziell tödlichen Dehydrierung führt. ⓘ

Personen, die eine kohlenhydratarme Diät einhalten, entwickeln ebenfalls eine Ketose. Diese induzierte Ketose wird manchmal als Ernährungsketose bezeichnet, aber die Ketonkörperkonzentrationen liegen in der Größenordnung von 0,5-5 mM, während die pathologische Ketoazidose 15-25 mM beträgt. ⓘ

Der Prozess der Ketose wird derzeit auf seine Wirksamkeit bei der Linderung der Symptome der Alzheimer-Krankheit und des Angelman-Syndroms untersucht. ⓘ