Fosfomycin

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Fosfomycin ⓘ
Structural formula of fosfomycin
Ball-and-stick model of the fosfomycin molecule
Klinische Daten
HandelsnamenMonuril, Monurol, Ivozfo, andere
Andere BezeichnungenPhosphomycin, Phosphonomycin, Fosfomycin-Tromethamin
AHFS/Drugs.comMonographie
MedlinePlusa697008
Lizenz-Daten
Wege der
Verabreichung		Intravenös, Durch den Mund
ATC-Code
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status
  • CA: ℞nur
  • UK: POM (Verschreibungspflichtig)
  • US: ℞-only
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit30-37% (durch den Mund, Fosfomycin-Tromethamin); variiert mit der Nahrungsaufnahme
ProteinbindungNull
VerstoffwechselungNull
Eliminationshalbwertszeit5,7 Stunden (Mittelwert)
AusscheidungNiere, unverändert
Bezeichner
IUPAC-Bezeichnung
  • [(2R,3S)-3-Methyloxiran-2-yl]phosphonsäure
CAS-Nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Chemische und physikalische Daten
FormelC3H7O4P
Molare Masse138,059 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)
Schmelzpunkt94 °C (201 °F)
SMILES
  • C[C@H]1[C@H](O1)P(=O)(O)O
InChI
  • InChI=1S/C3H7O4P/c1-2-3(7-2)8(4,5)6/h2-3H,1H3,(H2,4,5,6)/t2-,3+/m0/s1 check
  • Schlüssel:YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N check
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Fosfomycin, das unter anderem unter dem Markennamen Monurol vertrieben wird, ist ein Antibiotikum, das hauptsächlich zur Behandlung von Harnwegsinfektionen der unteren Extremitäten eingesetzt wird. Es ist nicht für Niereninfektionen geeignet. Gelegentlich wird es auch bei Prostata-Infektionen eingesetzt. Es wird im Allgemeinen durch den Mund eingenommen. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen und vaginale Hefeinfektionen. Schwere Nebenwirkungen können Anaphylaxie und Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhöe sein. Die Einnahme während der Schwangerschaft hat sich zwar nicht als schädlich erwiesen, wird aber nicht empfohlen. Eine Einzeldosis während der Stillzeit scheint sicher zu sein. Fosfomycin wirkt, indem es in die Produktion der bakteriellen Zellwand eingreift. ⓘ

Fosfomycin wurde 1969 entdeckt und 1996 in den Vereinigten Staaten zur medizinischen Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Die Weltgesundheitsorganisation stuft Fosfomycin als kritisch wichtig für die Humanmedizin ein. Es ist als Generikum erhältlich. Ursprünglich wurde es von bestimmten Streptomyces-Arten produziert, heute wird es jedoch chemisch hergestellt. ⓘ

Strukturformel ⓘ
Struktur von Fosfomycin
Allgemeines
Freiname Fosfomycin
Andere Namen
  • (2R,3S)-3-Methyloxiranphosphonsäure (IUPAC)
  • (1R,2S)-cis-(1,2-Epoxypropyl)phosphonsäure
  • Phosphomycin
Summenformel C3H7O4P
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
PubChem 446987
DrugBank DB00828
Arzneistoffangaben
ATC-Code

J01XX01

Wirkstoffklasse

Antibiotikum

Eigenschaften
Molare Masse 138,06 g·mol−1
Schmelzpunkt

~ 94 °C (Fosfomycin)

Löslichkeit

löslich in Wasser

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Dinatriumsalz

keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten

> 10 g·kg−1 (LD50, Ratte, oral)

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Medizinische Anwendungen

Fosfomycin wird zur Behandlung von Blaseninfektionen eingesetzt, wobei es in der Regel als Einzeldosis über den Mund verabreicht wird. ⓘ

Orales Fosfomycin wird für Kinder unter 12 Jahren nicht empfohlen. ⓘ

Es wurden weitere Verwendungszwecke vorgeschlagen. Das weltweite Problem der fortschreitenden antimikrobiellen Resistenz hat in letzter Zeit zu einem erneuten Interesse an seiner Verwendung geführt. ⓘ

Fosfomycin kann als wirksame Behandlung sowohl bei Harnwegsinfektionen als auch bei komplizierten Harnwegsinfektionen einschließlich akuter Pyelonephritis eingesetzt werden. Das Standardschema für komplizierte Harnwegsinfektionen ist eine orale Dosis von 3 g, die alle 48 oder 72 Stunden für insgesamt 3 Dosen verabreicht wird, oder eine Dosis von 6 g alle 8 Stunden für 7-14 Tage, wenn Fosfomycin in Form einer Infusion verabreicht wird. ⓘ

Intravenöses Fosfomycin wird zunehmend zur Behandlung von Infektionen eingesetzt, die durch multiresistente Bakterien verursacht werden, meist als Partnerpräparat, um das Auftreten von Resistenzen zu vermeiden und seine synergistische Wirkung mit verschiedenen anderen antimikrobiellen Mitteln zu nutzen. Die Tagesdosis für Erwachsene liegt in der Regel zwischen 12 und 24 Gramm. ⓘ

Bakterielle Empfindlichkeit

Das Fosfomycin-Molekül besteht aus einem Epoxid- oder Oxiranring, der hoch belastet und daher sehr reaktiv ist. ⓘ

Fosfomycin besitzt eine breite antibakterielle Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Krankheitserreger, mit nützlicher Wirkung gegen E. faecalis, E. coli und verschiedene gramnegative Keime wie Citrobacter und Proteus. Da Fosfomycin in einem Milieu mit niedrigem pH-Wert aktiver ist und überwiegend in aktiver Form über den Urin ausgeschieden wird, wird es zur Prophylaxe und Behandlung von Harnwegsinfektionen eingesetzt, die durch diese Erreger verursacht werden. Zu beachten ist, dass die Aktivität gegen S. saprophyticus, Klebsiella und Enterobacter variabel ist und durch Tests der minimalen Hemmkonzentration bestätigt werden sollte. Die Aktivität gegen β-Lactamase-produzierende Erreger mit erweitertem Spektrum, insbesondere ESBL-produzierende E. coli, ist gut bis ausgezeichnet, da das Medikament nicht von Kreuzresistenzproblemen betroffen ist. Vorhandene klinische Daten unterstützen die Verwendung bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen, die durch anfällige Organismen verursacht werden. Empfindlichkeitsbruchpunkte von 64 mg/l sollten jedoch nicht für systemische Infektionen gelten. ⓘ

Resistenz

Die Entwicklung einer bakteriellen Resistenz unter der Therapie ist ein häufiges Phänomen und macht Fosfomycin für die dauerhafte Behandlung schwerer Infektionen ungeeignet. Mutationen, die den nicht-essentiellen Glycerophosphat-Transporter inaktivieren, machen Bakterien resistent gegen Fosfomycin. ⓘ

Die Verschreibung von Fosfomycin zusammen mit mindestens einem anderen Wirkstoff verringert das Risiko der Entwicklung einer bakteriellen Resistenz. Fosfomycin wirkt synergistisch mit vielen anderen Antibiotika, darunter Cephalosporine, Carbapeneme, Daptomycin und Aminoglykoside. ⓘ

Es wurden auch Enzyme identifiziert, die eine Resistenz gegen Fosfomycin verleihen und sowohl auf Chromosomen als auch auf Plasmiden kodiert sind. ⓘ

Drei verwandte Fosfomycin-Resistenzenzyme (mit den Namen FosA, FosB und FosX) gehören zur Glyoxalase-Superfamilie. Diese Enzyme funktionieren durch einen nukleophilen Angriff auf Kohlenstoff 1 von Fosfomycin, wodurch der Epoxidring geöffnet und das Medikament unwirksam gemacht wird. ⓘ

Die Enzyme unterscheiden sich durch die Identität des in der Reaktion verwendeten Nukleophils: Glutathion für FosA, Bacillithiol für FosB und Wasser für FosX. ⓘ

Im Allgemeinen werden die Enzyme FosA und FosX von Gram-negativen Bakterien produziert, während FosB von Gram-positiven Bakterien hergestellt wird. ⓘ

FosC verwendet ATP und fügt dem Fosfomycin eine Phosphatgruppe hinzu, wodurch seine Eigenschaften verändert werden und das Medikament unwirksam wird. ⓘ

Nebenwirkungen

Das Medikament ist im Tierversuch gut verträglich. Die Nebenwirkungsrate ist gering. Nebenwirkungen treten insbesondere im Bereich des Gastrointestinaltraktes auf. ⓘ

Gelegentlich werden Exantheme, akute Überempfindlichkeitsreaktionen, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Phlebitis, Geschmacksirritationen, passagere Erhöhung der Leberwerte, Luftnot, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hypernatriämie, Hypokaliämie genannt. In Einzelfällen kam es zu Sehstörungen. ⓘ

Mechanismus der Wirkung

Trotz seines Namens (der auf -omycin endet) ist Fosfomycin kein Makrolid, sondern gehört zu einer neuen Klasse von Phosphon-Antibiotika. Fosfomycin ist bakterizid und hemmt die bakterielle Zellwandbiogenese durch Inaktivierung des Enzyms UDP-N-Acetylglucosamin-3-enolpyruvyltransferase, auch bekannt als MurA. Dieses Enzym katalysiert den entscheidenden Schritt der Peptidoglykan-Biosynthese, nämlich die Bindung von Phosphoenolpyruvat (PEP) an die 3'-Hydroxylgruppe von UDP-N-Acetylglucosamin. Diese Pyruvatgruppe bildet das Bindeglied zwischen dem Glykan- und dem Peptidteil des Peptidoglycans. Fosfomycin ist ein PEP-Analogon, das MurA hemmt, indem es einen Cysteinrest im aktiven Zentrum (Cys 115 im Enzym von Escherichia coli) alkyliert. ⓘ

Fosfomycin gelangt über den Glycerophosphat-Transporter in die Bakterienzelle. ⓘ

Fosfomycin kann nur in Anwesenheit von Glucose-6-phosphat in die Bakterienzelle aufgenommen werden, setzt also Zelluntergänge im Zielgewebe voraus. In vitro muss G6P zugesetzt werden. ⓘ

Geschichte

Fosfomycin (ursprünglich bekannt als Phosphonomycin) wurde in einer gemeinsamen Anstrengung von Merck und Co. und der spanischen Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA) entdeckt. Es wurde zunächst isoliert, indem Brühkulturen von Streptomyces fradiae, die aus Bodenproben isoliert worden waren, auf ihre Fähigkeit hin untersucht wurden, die Bildung von Sphäroplasten durch wachsende Bakterien zu bewirken. Die Entdeckung wurde in einer Reihe von Veröffentlichungen im Jahr 1969 beschrieben. CEPA begann 1971 in seiner Anlage in Aranjuez mit der industriellen Herstellung von Fosfomycin. ⓘ

Herstellung

Der vollständige Gencluster für die Biosynthese von Fosfomycin aus Streptomyces fradiae wurde kloniert und sequenziert, und die heterologe Produktion von Fosfomycin in S. lividans wurde von Ryan Woodyer aus den Forschungsgruppen von Huimin Zhao und Wilfred van der Donk erreicht. ⓘ

Die großtechnische Produktion von Fosfomycin erfolgt durch die Herstellung eines Epoxids von cis-Propenylphosphonsäure, um ein racemisches Gemisch von Fosfomycin zu erhalten. ⓘ

Wirksamkeit/Wirkspektrum

Durch Störung der Mureinsynthese in der Zellwand der Bakterien wirkt es bakterizid. Es besitzt eine gute Wirksamkeit gegen folgende Bakterien:

  • Gramnegative
    • Haemophilus influenzae
    • Escherichia coli (inkl. ESBL)
    • Citrobacter
    • einige Proteus-Arten ⓘ

Resistenz

Die meisten Indol-positiven Proteus-Stämme sind resistent gegen Fosfomycin. Gegen Bacteroides-Arten ist der Wirkstoff unwirksam. ⓘ

Anwendungsgebiete

Indikationen

Das Medikament wird bei bakteriellen Infektionen angewendet, die durch fosfomycinempfindliche Keime hervorgerufen wurden. Diese können eine Osteomyelitis, eine Meningitis, eine Harnwegsentzündung, eine Atemwegsentzündung, eine Entzündung der Haut und Weichteile, Infektion der Gallenwege, eine Sepsis, eine Endokarditis oder oto-rhino-laryngologische und ophthalmologische Infektionen sein. Vorbeugend wird es perioperativ zusammen mit Metronidazol eingesetzt. In dieser Kombination zeigt es eine ähnliche Wirksamkeit wie Doxycyclin, Ampicillin oder Cephalotin. ⓘ

Synergismus

Sofern eine Kombination mit anderen Antibiotika medizinisch indiziert ist, wird die Verwendung mit einem anderen bakterizid wirkenden Antibiotikum empfohlen. In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass durch die Kombination von Fosfomycin mit β-Lactam-Antibiotika, z. B. Penicillin, Ampicillin, Cefazolin, Carbapeneme, in der Regel additive bis synergistische Effekte erzielt werden. Kombinationen mit Substanzen, die gegen Staphylokokken wirksam sind (Linezolid, Quinupristin/Dalfopristin, Moxifloxacin), wirken ebenfalls synergistisch. ⓘ

Anwendungsbeschränkung

  • Dosisreduktion bei eingeschränkter Nierenleistung
  • Dosisanpassung bei älteren Patienten mit Hilfe der Kreatinin-Clearance
  • Kontrolle der Serumelektrolyte (insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Ödemneigung oder sekundärem Hyperaldosteronismus) aufgrund der erhöhten Natriumzufuhr (14,5 mmol/g Fosfomycin). Die erhöhte Natriumzufuhr kann über eine Erhöhung der Kaliumausscheidung auch Kaliumverluste verursachen (s. Hypokaliämie). ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate
  • zur parenteralen Anwendung: Infectofos (D), Fosfomycin Sandoz (A)
  • zur oralen Anwendung: Monuril (D, A, CH), Fosfuro (D), Generika (D) ⓘ
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