Brugada-Syndrom

Brugada-Syndrom ⓘ
Andere Namen	Plötzlicher unerklärlicher nächtlicher Tod, Bangungut, Pokkuri-Tod-Syndrom
Typische EKG-Veränderungen des Typs 1 beim Brugada-Syndrom
Fachgebiet	Kardiologie
Symptome	Ohnmacht, plötzlicher Herztod
Übliches Auftreten	Erwachsenenalter
Ursachen	Genetik, bestimmte Medikamente
Risikofaktoren	Familienanamnese, asiatische Abstammung, männlich
Diagnostische Methode	Elektrokardiogramm (EKG), Gentest
Differentialdiagnose	Romano-Ward-Syndrom, arrhythmogene Kardiomyopathie, Duchenne-Muskeldystrophie
Behandlung	Wachsames Abwarten, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD)
Häufigkeit	1 pro 2000
Todesfälle	8 % der plötzlichen Herztode

Das Brugada-Syndrom (BrS) ist eine genetische Störung, bei der die elektrische Aktivität des Herzens aufgrund einer Kanalopathie abnormal ist. Sie erhöht das Risiko von Herzrhythmusstörungen und plötzlichem Herztod. Bei den Betroffenen kann es zu Episoden von Synkopen kommen. Die abnormalen Herzrhythmen, die bei Menschen mit Brugada-Syndrom auftreten, treten häufig in Ruhe auf. Sie können durch Fieber ausgelöst werden. ⓘ

Etwa ein Viertel der Menschen mit Brugada-Syndrom hat ein Familienmitglied, das ebenfalls an der Krankheit leidet. Einige Fälle können auf eine neue Genmutation oder bestimmte Medikamente zurückzuführen sein. Das am häufigsten betroffene Gen ist SCN5A, das für den kardialen Natriumkanal kodiert. Die Diagnose wird in der Regel durch ein Elektrokardiogramm (EKG) gestellt, wobei die Anomalien jedoch nicht immer vorhanden sein müssen. Medikamente wie Ajmalin können verwendet werden, um die EKG-Veränderungen sichtbar zu machen. Ähnliche EKG-Muster können bei bestimmten Elektrolytstörungen oder bei einer verminderten Blutzufuhr zum Herzen auftreten. ⓘ

Es gibt keine Heilung für das Brugada-Syndrom. Personen mit einem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod können mit einem implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) behandelt werden. Bei Personen ohne Symptome ist das Sterberisiko viel geringer, und es ist weniger klar, wie diese Gruppe zu behandeln ist. Bei Personen mit häufigen lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen kann kurzfristig Isoproterenol eingesetzt werden, während Chinidin längerfristig eingesetzt werden kann. Es kann empfohlen werden, die Familienmitglieder der Betroffenen zu testen. ⓘ

Die Erkrankung betrifft zwischen 1 und 30 von 10.000 Menschen. Sie tritt bei Männern häufiger auf als bei Frauen und bei Menschen asiatischer Abstammung. Die ersten Symptome treten in der Regel im Erwachsenenalter auf. Die Krankheit ist nach den spanischen Kardiologen Pedro und Josep Brugada benannt, die sie 1992 beschrieben. Ihr Bruder Ramon Brugada war der erste, der 1998 eine mögliche genetische Ursache beschrieb. ⓘ

Klassifikation nach ICD-10 ⓘ
I49.8	Sonstige näher bezeichnete kardiale Arrhythmien
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Autosomal-dominanter Erbgang ⓘ

Das Brugada-Syndrom oder Brugada-Brugada-Syndrom ist eine seltene und meist zwar autosomal-dominant, aber typischerweise mit unvollständiger Penetranz vererbte Krankheit des Herzens. Es wird den „Primären angeborenen Kardiomyopathien“ und dort den sog. Ionenkanalerkrankungen zugerechnet. Patienten mit dieser Erkrankung sind anscheinend völlig herzgesund, können aber bereits im Jugend- und frühen Erwachsenenalter einen plötzlichen Herztod erleiden. Eine wirksame symptomatische Therapie ist die Implantation eines automatischen Defibrillators (ICD) bei besonders gefährdeten Patienten; allerdings wurden auch schon mit Ablationstherapie Patienten wirkungsvoll behandelt. ⓘ

Anzeichen und Symptome

Während viele Menschen mit Brugada-Syndrom keine Symptome haben, kann das Brugada-Syndrom zu Ohnmachtsanfällen oder zum plötzlichen Herztod führen, der durch schwere Herzrhythmusstörungen wie Kammerflimmern oder polymorphe ventrikuläre Tachykardie verursacht wird. Ohnmachtsanfälle können durch kurze Herzrhythmusstörungen verursacht werden, die spontan in einen normalen Rhythmus zurückkehren. Wenn ein gefährlicher Herzrhythmus nicht von selbst aufhört und unbehandelt bleibt, kann der Betroffene einen tödlichen Herzstillstand erleiden. Bei Menschen mit Brugada-Syndrom kann es jedoch trotz eines normalen Herzrhythmus aufgrund eines plötzlichen Blutdruckabfalls zu Ohnmachtsanfällen kommen, die als vasovagale Synkope bezeichnet werden. ⓘ

Die beim Brugada-Syndrom auftretenden Herzrhythmusstörungen treten häufig in Ruhe, nach einer schweren Mahlzeit oder sogar im Schlaf auf. Diese Situationen sind mit Zeiten verbunden, in denen der Vagusnerv aktiviert ist, was als Zeiten mit hohem Vagustonus bezeichnet wird. Abnormale Herzrhythmen können auch bei Fieber oder nach übermäßigem Alkoholgenuss auftreten. Natriumkanalblocker, die häufig zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden, können die Neigung zu abnormalen Herzrhythmen bei Patienten mit Brugada-Syndrom ebenfalls verschlimmern und sollten daher vermieden werden. ⓘ

Ursachen

Die einzelnen Zellen des Herzens kommunizieren miteinander über elektrische Signale, und diese elektrischen Signale sind bei Patienten mit Brugada-Syndrom gestört. Da es sich um eine genetische Erkrankung handelt, wird das Syndrom letztlich durch Veränderungen in der DNA einer Person verursacht, die als genetische Mutationen bekannt sind. Die ersten Mutationen, die im Zusammenhang mit dem Brugada-Syndrom beschrieben wurden, befanden sich in einem Gen, das für ein Protein oder einen Ionenkanal verantwortlich ist, der den Fluss von Natriumionen durch die Zellmembran der Herzmuskelzellen steuert - der kardiale Natriumkanal. Viele der genetischen Mutationen, die später im Zusammenhang mit dem Brugada-Syndrom beschrieben wurden, beeinflussen den Natriumstrom in irgendeiner Weise oder wirken sich auf andere Ionenströme aus. ⓘ

Es wurde eine lange Liste von Faktoren beschrieben, die ein Brugada-EKG-Muster hervorrufen können, darunter bestimmte Medikamente, Elektrolytstörungen, wie z. B. eine Abnahme des Kaliumspiegels im Blut, und eine Verringerung der Blutzufuhr zu wichtigen Bereichen des Herzens, insbesondere dem rechten ventrikulären Ausflusstrakt. Zu den Medikamenten, die in Frage kommen, gehören Antiarrhythmika wie Flecainid, Verapamil und Propranolol, Antidepressiva wie Amitryptilin und Medikamente, die den Vagustonus erhöhen, wie Acetylcholin. Das EKG-Muster kann auch nach übermäßigem Alkohol- oder Kokainkonsum auftreten. ⓘ

Genetik

Das Brugada-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass nur eine Kopie des defekten Gens erforderlich ist, um das Syndrom auszulösen. Allerdings kann eine Person, bei der die Krankheit diagnostiziert wird, die erste in ihrer Familie sein, die das Brugada-Syndrom hat, wenn es als neue Mutation aufgetreten ist. Das Gen, in dem Mutationen beim Brugada-Syndrom am häufigsten vorkommen, das so genannte SCN5A, ist für den Natriumkanal des Herzens verantwortlich. Mutationen in SCN5A, die mit dem Brugada-Syndrom in Verbindung gebracht werden, führen im Allgemeinen zu einem verminderten Fluss von Natriumionen. Allerdings sind nur 20 % der Fälle von Brugada-Syndrom mit Mutationen in SCN5A assoziiert, da bei der Mehrzahl der Patienten mit Brugada-Syndrom Gentests die verantwortliche Genmutation nicht identifizieren können. Bislang wurden über 290 Mutationen im SCN5A-Gen entdeckt, die die Funktion des Natriumkanals auf sehr unterschiedliche Weise verändern. Diese Variationen erklären zum Teil den unterschiedlichen Schweregrad der Erkrankung bei verschiedenen Personen, der von einer sehr gefährlichen Erkrankung, die in jungen Jahren zum Tod führt, bis hin zu einer gutartigen Erkrankung reicht, die möglicherweise überhaupt keine Probleme verursacht. Die Genetik des Brugada-Syndroms ist jedoch komplex, und es ist wahrscheinlich, dass die Erkrankung aus dem Zusammenspiel vieler Gene resultiert. Aufgrund dieser komplexen Wechselwirkungen können einige Mitglieder einer Familie, die eine bestimmte Mutation tragen, Anzeichen des Brugada-Syndroms zeigen, während andere, die dieselbe Mutation tragen, dies nicht tun, was als variable Penetranz bezeichnet wird. Mutationen im SCN5A-Gen scheinen einen prognostischen Wert zu haben. ⓘ

Mehrere andere Gene wurden im Zusammenhang mit dem Brugada-Syndrom identifiziert. Einige sind für andere Proteine verantwortlich, die einen Teil des Natriumkanals bilden und als Natriumkanal-β-Untereinheiten bekannt sind (SCN1B, SCN2B, SCN3B), während andere verschiedene Typen von Natriumkanälen bilden (SCN10A). Einige Gene kodieren Ionenkanäle, die Kalzium- oder Kaliumionen transportieren (CACNA1C, CACNB2, KCND3, KCNE3, KCNJ8), während andere Proteine bilden, die mit Ionenkanälen interagieren. (GPD1L, PKP2, MOG1, FGF12). Ein weiteres Gen, das mit dieser Erkrankung in Verbindung gebracht wird, ist RRAD. Zu den mit dem Brugada-Syndrom assoziierten Genen und ihrer Beschreibung gehören:

Typ	OMIM	Gen	Anmerkungen ⓘ
BrS1	601144	SCN5A	NaV1.5 - α-Untereinheit des kardialen Natriumkanals, der den Natriumstrom INa leitet.
BrS2	611778	GPD1L	Glycerin-3-Phosphat-Dehydrogenase-ähnliches Peptid - eine verringerte GPD1-L-Aktivität führt zu einer Phosphorylierung von NaV1.5 und einer Verringerung von INa.
BrS3	114205	CACNA1C	CaV1.2 - α-Untereinheit des spannungsabhängigen Kalziumkanals, der den L-Typ-Kalziumstrom ICa(L) leitet.
BrS4	600003	CACNB2	CaVβ2B - β-2-Untereinheit des spannungsabhängigen Kalziumkanals, der den Kalziumstrom vom L-Typ ICa(L) leitet.
BrS5	600235	SCN1B	NaVβ1 - β-1-Untereinheit des Natriumkanals, der den Natriumstrom INa führt.
BrS6	604433	KCNE3	MiRP2 - β-Untereinheit zu spannungsabhängigen Kaliumkanälen. Moduliert den transienten Kaliumauswärtsstrom Ito.
BrS7	608214	SCN3B	NaVβ3 - β-3-Untereinheit des kardialen Natriumkanals, der den Natriumstrom INa leitet.
BrS8	600935	KCNJ8	Kir6.1, leitet den Einwärtsgleichrichter-Kaliumstrom IKir.
BrS9	114204	CACNA2D1	α2δ-Untereinheit des spannungsgesteuerten Kalziumkanals, der den L-Typ-Kalziumstrom ICa(L) leitet.
BrS10	605411	KCND3	KV4.3, α-Untereinheit des transienten Kaliumauswärtskanals Ito.
BrS11	607954	RANGRF	Kodiert MOG1 - beeinflusst das Trafficking von NaV1.5.
BrS12	602701	SLMAP	Sarkolemm-Membran-assoziiertes Protein, ein Bestandteil der T-Tubuli und des sarkoplasmatischen Retikulums - beeinflusst den Transport von NaV1.5.
BrS13	601439	ABCC9	SUR2A, der Adenosintriphosphat (ATP)-bindende Kassettentransporter des IK(ATP)-Kanals.
BrS14	601327	SCN2B	NaVβ2 - Beta-2-Untereinheit des kardialen Natriumkanals, der den Natriumstrom INa leitet.
BrS15	602861	PKP2	Plakophillin-2 - interagiert mit INa.
BrS16	601513	FGF12	Fibroblast growth factor homologous factor-1 - Mutation verringert INa.
BrS17	604427	SCN10A	NaV1.8 - α-Untereinheit des neuronalen Natriumkanals.
BrS18	604674	HEY2	In einer genomweiten Assoziationsstudie identifizierter Transkriptionsfaktor.
BrS19	603961	SEMA3A	Semaphorin.
BrS20	601142	KCNAB2	KVβ2, spannungsabhängiger Kaliumkanal β2-Untereinheit - Mutation erhöht Ito.

Einige Mutationen, die mit dem Brugada-Syndrom in Verbindung gebracht werden, können auch andere Herzkrankheiten verursachen. Diejenigen, die mehr als eine Herzerkrankung gleichzeitig aufweisen, die durch eine einzige Mutation verursacht wird, werden als "Überlappungssyndrom" bezeichnet. Ein Beispiel für ein Überlappungssyndrom ist das Brugada-Syndrom und das lange QT-Syndrom (LQT3), das durch eine Mutation in SCN5A verursacht wird, die den Natriumspitzenstrom reduziert, aber gleichzeitig ein anhaltendes Stromleck hinterlässt. Das Brugada-Syndrom wurde als Überschneidungssyndrom mit der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie (ARVC) beschrieben, die durch eine Mutation im PKP2-Gen verursacht wird und ein Brugada-EKG-Muster, aber strukturelle Veränderungen des Herzens hervorruft, die für ARVC charakteristisch sind. ⓘ

Mechanismen

Benachbarte Regionen des Herzgewebes mit unterschiedlichen Refraktärzeiten können dazu führen, dass eine normalerweise glatte Depolarisationswellenfront einen Wellenbruch erfährt, der zu Reentrant-Arrhythmien führt ⓘ

Bei den abnormen Herzrhythmen, die bei Menschen mit Brugada-Syndrom auftreten, handelt es sich in der Regel um gefährliche Arrhythmien wie Kammerflimmern oder polymorphe ventrikuläre Tachykardien. Bei Menschen mit Brugada-Syndrom kommt es jedoch auch häufiger zu schnellen Herzfrequenzen aufgrund weniger gefährlicher Arrhythmien wie AV-Knoten-Reentrant-Tachykardien und abnorm langsamen Herzrhythmen wie Sinusknoten-Dysfunktion. Es gibt mehrere Mechanismen, durch die die genetischen Mutationen, die diese Erkrankung verursachen, diese Arrhythmien hervorrufen können. ⓘ

Einige argumentieren, dass der Hauptgrund für die Entstehung dieser Arrhythmien eine abnorm langsame elektrische Leitung in Bereichen des Herzens ist, insbesondere im rechten Ventrikel. Die genetischen Varianten, die mit BrS in Verbindung gebracht werden, unterstützen dieses Konzept, da SCN5A, das Gen, das am häufigsten mit der Erkrankung in Verbindung gebracht wird, zusammen mit SCN10A, SCN1B, SCN2B und SCN3B, alle direkt den Natriumstrom INa beeinflussen. Der Natriumstrom ist maßgeblich an dem charakteristischen elektrischen Ladungsfluss durch die Membran der Herzmuskelzellen beteiligt, der bei jedem Herzschlag auftritt und als Aktionspotenzial bezeichnet wird. INa verursacht den anfänglichen schnellen Aufwärtshub des Aktionspotenzials (Phase 0), und eine Verringerung des frühen Spitzenstroms, wie sie bei BrS-assoziierten genetischen Varianten auftritt, führt zu einer Verlangsamung der elektrischen Leitung durch den Herzmuskel. Diese langsame Leitung ermöglicht die Bildung von "Kurzschlüssen", die die Wellen der elektrischen Aktivität in einigen Bereichen blockieren, während sie die Wellen in anderen Bereichen passieren lassen - ein Phänomen, das als "Wellenbruch" bezeichnet wird. Unter den richtigen Umständen kann dieser Wellenbruch dazu führen, dass die elektrischen Wellen innerhalb des Muskels eine Kehrtwende vollziehen und sich in die entgegengesetzte Richtung bewegen, bevor sie beginnen, schnell um einen Punkt zu kreisen, was als Wiedereintritt bezeichnet wird und einen abnormalen Herzrhythmus verursacht. Die Befürworter dieser Ansicht (die so genannte Depolarisationshypothese) argumentieren, dass die Verlangsamung der Erregungsleitung erklären könnte, warum Herzrhythmusstörungen bei Menschen mit Brugada-Syndrom eher im mittleren Lebensalter auftreten, wenn andere Faktoren wie Narbenbildung oder Fibrose, die mit dem Alter einhergehen, die durch die genetische Mutation bedingte Tendenz zur Verlangsamung der Erregungsleitung noch verstärkt haben. ⓘ

Andere gehen davon aus, dass die Hauptursache für Herzrhythmusstörungen ein Unterschied in den elektrischen Eigenschaften zwischen dem Inneren (Endokard) und dem Äußeren (Epikard) des Herzens ist (so genannte Repolarisationshypothese). Die Form des Aktionspotenzials unterscheidet sich zwischen Epikard und Endokard. Das Aktionspotenzial von Zellen aus dem Epikard weist nach der anfänglichen Spitze eine deutliche Kerbe auf, die auf einen vorübergehenden Einwärtsstrom zurückzuführen ist. Diese Kerbe ist bei Zellen aus dem Endokard weit weniger ausgeprägt, und der Unterschied zwischen Endokard und Epikard ist im rechten Ventrikel am deutlichsten zu erkennen. Bei Menschen mit Brugada-Syndrom sind diese Unterschiede verstärkt und führen zu einer kurzen Phase innerhalb jedes Herzzyklus, in der Strom vom Endokard zum Epikard fließt und das charakteristische EKG-Muster erzeugt. Die Unterschiede in den elektrischen Eigenschaften zwischen Epi- und Endokard werden als "transmurale Dispersion der Repolarisation" beschrieben, die, wenn sie groß genug ist, dazu führen kann, dass elektrische Impulse in einigen Regionen blockiert werden, in anderen jedoch nicht. Auch hier kann dieser Wellenbruch dazu führen, dass die elektrischen Wellen, die sich normalerweise nur in eine Richtung bewegen, stattdessen beginnen, als Reentrant-Schaltung um einen Punkt zu kreisen, was eine Arrhythmie verursacht. ⓘ

Ein weiterer Faktor, der Herzrhythmusstörungen beim Brugada-Syndrom begünstigt, sind Veränderungen in der Struktur des Herzens. Das Herz von Menschen mit Brugada-Syndrom kann zwar normal aussehen, aber in bestimmten Bereichen des Herzens, insbesondere im rechten ventrikulären Ausflusstrakt, sind häufig Vernarbungen oder Fibrosen zu beobachten. Da das Brugada-Syndrom durch Mutationen in vielen verschiedenen Genen verursacht werden kann, ist es möglich, dass unterschiedliche Mechanismen für die bei verschiedenen Patienten auftretenden Arrhythmien verantwortlich sind. ⓘ

Diagnose

Elektrokardiographie

EKG-Ableitungen V_1-3
A Normalbefund
B bei Brugada-Syndrom
Pfeil: zeltförmige ST-Hebung ⓘ

Einziges diagnostisches Zeichen für ein Brugada-Syndrom sind EKG mit einem Rechtsschenkelblock-ähnlichen Bild, typischerweise etwa einem inkompletten Rechtsschenkelblock, sowie charakteristischen Veränderungen der ST-Strecke in den Ableitungen V_1-3. ⓘ

Diese EKG-Veränderungen können wechselnd ausgeprägt und auch nur zeitweise vorhanden sein. Sie lassen sich durch die Gabe von Medikamenten, die den Natriumkanal blockieren (sogenannte Natriumkanalblocker) wie Ajmalin, Flecainid oder Procainamid verstärken oder demaskieren. Diese Medikamente werden den Antiarrhythmika der Klasse I nach Vaughan/Williams zugeordnet. ⓘ

Die EKG-Veränderungen werden in drei verschiedene Typen unterteilt (vgl. Tabelle), die eine unterschiedliche Spezifität für die Diagnose eines Brugada-Syndroms aufweisen. ⓘ

EKG-Veränderungen beim Brugada-Syndrom ⓘ
	„Typ 1“	„Typ 2“	„Typ 3“
J-Amplitude	≥ 0,2 mV	≥ 0,2 mV	≥ 0,2 mV
T-Welle	negativ	positiv oder biphasisch	positiv
ST-T-Konfiguration	gewölbt (coved)	sattelförmig (saddleback)	sattelförmig (saddleback)
terminale ST-Strecke	leicht abfallend	gehoben ≥ 0,1 mV	gehoben < 0,1 mV

Da die EKG-Veränderungen bei einigen Patienten gar nicht und bei anderen nur zeitweilig zu beobachten sind, ist die Diagnose des Brugada-Syndroms schwierig und uneinheitlich. Im Jahr 2000 hat eine Arbeitsgruppe der European Society of Cardiology die folgenden Kriterien vorgeschlagen:

1. Die Kombination aus einer gewölbten (coved) ST-Streckenhebung („Typ 1“) in mehr als einer rechtspräkordialen Brustwandableitung (V_1-3) und eines der folgenden Ereignisse macht ein Brugada-Syndrom wahrscheinlich: dokumentiertes Kammerflimmern, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, plötzlicher Herztod bei Blutsverwandten im Alter von weniger als 45 Jahren, Synkope, Auslösbarkeit bei der elektrophysiologischen Untersuchung oder gewölbte ST-Streckenhebung bei einem Blutsverwandten. Die EKG-Veränderungen können unter Einfluss eines Natriumkanalblockers oder ohne einen solchen aufgetreten sein, andere mögliche Ursachen der Veränderungen sollten aber ausgeschlossen sein.
2. ST-Streckenhebung vom „Typ 2“ oder „Typ 3“, die sich nach Gabe eines Natriumkanalblockers zu einer „Typ-1“-Hebung wandeln, sind wie eine solche zu werten. Eine medikamentös verursachte Hebung der ST-Strecke von mindestens 0,2 Millivolt (mV) lässt ein Brugada-Syndrom möglich erscheinen, wenn eines der o. g. klinischen Kriterien vorliegt. Bei Patienten ohne Veränderungen der ST-Strecke nach Gabe eines Natriumkanalblockers ist ein Brugada-Syndrom sehr unwahrscheinlich, ST-Veränderungen von weniger als 0,2 mV gelten als unsicher. ⓘ

Epsilon-Welle (roter Pfeil) bei ARCM ⓘ

Differentialdiagnostisch ist die beim Brugada-Syndrom als “J-Wave” bezeichnete ST-Hebung von einer ähnlich – wenn nicht i.S. eines „phenotype overlap“ gleich – aussehenden „Epsilon-Welle“ als Hinweis auf eine arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVCM) abzugrenzen, was vor allem dann technische Schwierigkeiten bereiten kann, wenn eine vorliegende ARVCM nur segmental ausgebildet ist. Weitere, in Betracht zu ziehende Krankheitsbilder sind die RVOT-VT (right ventricular outflow tract ventricular tachycardia) und das typischerweise durch vagotone Reizung ausgelöste sogenannte idiopathische Kammerflimmern. ⓘ

Ein Expertenkonsensus aus dem Jahr 2013 verzichtet auf ein klinisches Kriterium und fordert EKG-Veränderungen in nur noch einer Ableitung (Typ-1-EKG in V₁ oder V₂, positioniert im 2., 3. oder 4. ICR). ⓘ

Das Brugada-Syndrom wird diagnostiziert, indem charakteristische Muster auf einem Elektrokardiogramm erkannt werden. Das im EKG erkennbare Muster umfasst ST-Hebungen in den Ableitungen V1-V₃ mit dem Erscheinungsbild eines Rechtsschenkelblocks (RBBB). Es kann Anzeichen für eine Verlangsamung der elektrischen Erregungsleitung im Herzen geben, was sich in einem verlängerten PR-Intervall zeigt. Diese Muster können ständig vorhanden sein, aber auch nur als Reaktion auf bestimmte Medikamente (siehe unten), bei Fieber, bei körperlicher Anstrengung oder als Folge anderer Auslöser auftreten. Das EKG-Muster kann deutlicher hervortreten, wenn man ein EKG durchführt, bei dem einige der Elektroden an anderen Stellen als gewöhnlich platziert werden, insbesondere wenn die Ableitungen V1 und V2 weiter oben an der Brustwand im ersten oder zweiten Interkostalraum platziert werden. ⓘ

In der Vergangenheit wurden drei Formen des Brugada-EKG-Musters beschrieben, wobei das Typ-3-Muster in der heutigen Praxis häufig mit dem Typ-2-Muster verschmolzen wird. ⓘ

Nach den derzeitigen Empfehlungen kann nur ein EKG-Muster des Typs 1, das entweder spontan oder als Reaktion auf Medikamente auftritt, zur Bestätigung der Diagnose des Brugada-Syndroms herangezogen werden, da die Muster des Typs 2 und 3 nicht selten auch bei Personen ohne diese Krankheit auftreten. ⓘ

Provokationstest

Einige Medikamente, insbesondere Antiarrhythmika, die den kardialen Natriumstrom INa blockieren, können bei empfänglichen Personen ein Brugada-Muster vom Typ 1 aufzeigen. Diese Medikamente können bei Personen, bei denen ein Verdacht auf das Brugada-Syndrom besteht (z. B. Überlebende eines ungeklärten Herzstillstands, Familienangehörige einer Person mit Brugada-Syndrom), bei denen jedoch kein diagnostisches EKG-Muster festgestellt wurde, zur Diagnosestellung beitragen. In diesen Fällen können Natriumstromblocker in einer kontrollierten Umgebung verabreicht werden. Die am häufigsten verwendeten Medikamente für diesen Zweck sind Ajmalin, Flecainid und Procainamid, wobei einige Hinweise darauf hindeuten, dass Ajmalin am wirksamsten sein könnte. Bei der Verabreichung dieser Medikamente ist Vorsicht geboten, da ein geringes Risiko besteht, dass sie Herzrhythmusstörungen hervorrufen. ⓘ

Genetische Tests

Genetische Tests können bei der Identifizierung von Patienten mit Brugada-Syndrom hilfreich sein. Am häufigsten werden sie bei Familienmitgliedern einer Person mit Brugada-Syndrom durchgeführt, manchmal aber auch bei Personen, die plötzlich und unerwartet verstorben sind. Die Interpretation der Ergebnisse von Gentests ist jedoch schwierig. Bei Familienmitgliedern, die alle Träger einer bestimmten genetischen Variante sind, die mit dem Brugada-Syndrom in Verbindung gebracht wird, können einige Familienmitglieder auf ihren EKGs Anzeichen des Brugada-Syndroms zeigen, andere hingegen nicht. Das bedeutet, dass das Tragen einer mit dem Brugada-Syndrom assoziierten genetischen Mutation nicht unbedingt bedeutet, dass eine Person tatsächlich von der Krankheit betroffen ist. Erschwerend kommt hinzu, dass viele häufig vorkommende Variationen im SCN5A-Gen keine Probleme verursachen, so dass bei Personen mit Brugada-Syndrom manchmal genetische Varianten identifiziert werden, die die Krankheit nicht wirklich verursachen. ⓘ

Andere Untersuchungen

Invasive elektrophysiologische Untersuchungen, bei denen Drähte durch eine Vene geführt werden, um elektrische Signale des Herzens zu stimulieren und aufzuzeichnen, können manchmal eingesetzt werden, um das Risiko einer Person mit Brugada-Syndrom für gefährliche abnormale Herzrhythmen zu beurteilen. Die Risikostratifizierung wird manchmal auch anhand eines EKG-Signalmittelwerts durchgeführt. Die ambulante EKG-Überwachung, einschließlich der Implantation eines Loop-Recorders, wird manchmal eingesetzt, um zu beurteilen, ob Schwindel oder Ohnmacht bei einer Person mit Brugada-Syndrom auf abnorme Herzrhythmen oder andere Ursachen wie vasovagale Synkopen zurückzuführen sind. ⓘ

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  Typ-1-Brugada-EKG-Muster (beachten Sie die abweichende Lage der Ableitungen: V₅ befindet sich einen Interkostalraum über V₁ und V₆ einen Interkostalraum über V_2).

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  Typ 2 Brugada-EKG-Muster ⓘ

Behandlung

Beschriftete Skizze eines bereits implantierten Kardioverter-Defibrillators ⓘ

Das Hauptziel bei der Behandlung von Menschen mit Brugada-Syndrom ist die Verringerung des Risikos eines plötzlichen Todes aufgrund schwerer Herzrhythmusstörungen wie Kammerflimmern oder polymorpher Kammertachykardie. Während einige Betroffene ein hohes Risiko für schwerwiegende Herzrhythmusstörungen haben, ist das Risiko bei anderen sehr viel geringer, was bedeutet, dass einige eine intensivere Behandlung benötigen als andere. Neben der Behandlung der Person, die das Brugada-Syndrom hat, ist es oft wichtig, auch die unmittelbaren Familienangehörigen zu untersuchen, um festzustellen, ob auch sie an der Krankheit leiden. ⓘ

Lebensstil

Die erste Behandlungslinie, die für alle Menschen mit Brugada-Syndrom unabhängig von ihrem Risiko für Herzrhythmusstörungen geeignet ist, ist die Beratung zur Lebensführung. Den Betroffenen sollte geraten werden, Dinge zu erkennen und zu vermeiden, die das Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen erhöhen können. Dazu gehören der Verzicht auf übermäßigen Alkoholkonsum, der Verzicht auf bestimmte Medikamente und die sofortige Behandlung von Fieber mit Paracetamol. Obwohl die beim Brugada-Syndrom auftretenden Herzrhythmusstörungen im Allgemeinen eher in Ruhe oder sogar im Schlaf auftreten, kommt es bei einigen Menschen mit Brugada-Syndrom zu Herzrhythmusstörungen bei anstrengender körperlicher Betätigung. Einige Ärzte raten daher Menschen mit Brugada-Syndrom, dass leichte körperliche Betätigung hilfreich ist, sehr anstrengende Übungen jedoch vermieden werden sollten. ⓘ

Implantierbarer Defibrillator

Bei Menschen, bei denen ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod besteht, kann ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) empfohlen werden. Diese kleinen, unter die Haut implantierten Geräte überwachen kontinuierlich den Herzrhythmus. Stellt das Gerät eine potenziell lebensbedrohliche Arrhythmie fest, kann es dem Herzen einen kleinen Elektroschock versetzen, der das Herz wieder in einen normalen Rhythmus versetzt. Ein ICD kann auch als Herzschrittmacher fungieren und abnorm langsame Herzfrequenzen verhindern, die auch bei Menschen mit Brugada-Syndrom auftreten können. ⓘ

Die Implantation eines ICD ist ein relativ risikoarmer Eingriff und wird häufig als Tagesbehandlung unter örtlicher Betäubung durchgeführt. Allerdings können Komplikationen wie Infektionen, Blutungen oder unnötige Schocks auftreten, die manchmal schwerwiegend sein können. Aufgrund des geringen Risikos, das mit der Implantation eines ICD verbunden ist, sowie der Kosten für die Geräte werden ICDs nicht für alle Menschen mit Brugada-Syndrom empfohlen, sondern sind stattdessen Menschen vorbehalten, bei denen ein höheres Risiko für einen plötzlichen Herztod besteht. ⓘ

Medikation

Chinidin ist ein Antiarrhythmikum, das bei einigen Menschen mit Brugada-Syndrom die Wahrscheinlichkeit des Auftretens schwerer Herzrhythmusstörungen verringern kann. Es wird am häufigsten bei Menschen mit Brugada-Syndrom eingesetzt, die einen ICD haben und bei denen mehrere Episoden lebensbedrohlicher Arrhythmien aufgetreten sind, kann aber auch bei Menschen mit hohem Arrhythmierisiko eingesetzt werden, bei denen ein ICD nicht angebracht ist. ⓘ

Isoprenalin, ein Medikament, das Ähnlichkeiten mit Adrenalin aufweist, kann in Notfällen bei Menschen mit Brugada-Syndrom eingesetzt werden, die häufig wiederholte lebensbedrohliche Arrhythmien haben, die als "elektrischer Sturm" bezeichnet werden. Dieses Medikament muss als Dauerinfusion in eine Vene verabreicht werden und ist daher nicht für eine langfristige Anwendung geeignet. ⓘ

Katheterablation

Eine weitere Behandlungsmöglichkeit für Menschen mit Brugada-Syndrom ist die Radiofrequenz-Katheterablation. Bei diesem Verfahren werden Drähte durch eine Beinvene in das Herz oder durch ein kleines Loch unterhalb des Brustbeins eingeführt. Mit diesen Drähten wird der Bereich des Herzens aufgesucht, der für die Auslösung der Herzrhythmusstörungen verantwortlich ist. Die Spitze eines dieser Drähte wird verwendet, um eine Reihe winziger Verbrennungen vorzunehmen, die den Bereich des anormalen Herzmuskels, der das Problem verursacht hat, absichtlich beschädigen. Nach den derzeitigen Empfehlungen sollte diese Behandlung denjenigen Patienten mit Brugada-Syndrom vorbehalten sein, die wiederholt Schocks von einem ICD erhalten haben. ⓘ

Epidemiologie

Zwischen 1 und 30 von 10.000 Menschen sind vom Brugada-Syndrom betroffen. Obwohl die Betroffenen mit der Krankheit geboren werden, treten die Symptome typischerweise erst im Erwachsenenalter auf. Während die seltenen Fälle, die in der Kindheit auftreten, mit gleicher Wahrscheinlichkeit männlich oder weiblich sind, treten die Symptome im Erwachsenenalter häufiger bei Männern als bei Frauen auf, was möglicherweise auf den höheren Testosteronspiegel bei Männern zurückzuführen ist. ⓘ

Das Brugada-Syndrom tritt häufiger bei Menschen asiatischer Abstammung auf und ist in Thailand und Laos die häufigste Ursache für einen plötzlichen Herztod bei jungen Männern ohne bekannte Grunderkrankung. In diesen Ländern ist das Brugada-Syndrom wahrscheinlich für viele Fälle des plötzlichen unerwarteten nächtlichen Todes (SUNDS) verantwortlich. Die lokalen Bezeichnungen variieren - auf den Philippinen ist die Erkrankung als Bangungut bekannt, was so viel bedeutet wie "ein Schrei, gefolgt von einem plötzlichen Tod im Schlaf", während sie in Thailand als Lai Taiund in Japan Pokkuri. Brugada-EKG-Muster vom Typ 1 sind in der asiatischen Bevölkerung häufiger anzutreffen (0-0,36 %) als in Europa (0-0,25 %) und den Vereinigten Staaten (0,03 %). Auch die EKG-Muster des Typs 2 und 3 sind in Asien häufiger anzutreffen (0,12-2,23 %) als in Europa (0,0-0,6 %) oder in den Vereinigten Staaten (0,02 %). ⓘ

Die Prävalenz des Brugada-Syndroms ist nicht bekannt, die Inzidenz wird mit fünf bis 66 pro 10.000 Einwohner angegeben. In Südostasien, wo es häufiger zu sein scheint als in Europa und Nordamerika, tritt das Syndrom bei Männern achtmal häufiger auf als bei Frauen. Herzrhythmusstörungen treten dort durchschnittlich im 40. Lebensjahr auf, wobei die Bandbreite vom ersten bis zum 77. Lebensjahr reicht. ⓘ

Geschichte

Als vermutlich eigenständige Erkrankung wurde das Brugada-Syndrom erst in den 1990er-Jahren identifiziert. ⓘ

1989 beschrieben Kardiologen aus Padua sechs Patienten im Alter zwischen 14 und 35 Jahren, die im Zeitraum von 1977 bis 1988 einen unerklärten Herzstillstand durch Kammerflimmern erlitten hatten und erfolgreich wiederbelebt worden waren. Alle sechs Patienten waren vermeintlich herzgesund, drei von ihnen zeigten im Elektrokardiogramm (EKG) auffällige Hebungen der ST-Strecke in den Ableitungen V_1-2. ⓘ

Namensgeber des Syndroms waren die seinerzeit in Belgien tätigen Brüder Pedro und Josep Brugada, die 1992 acht Patienten beschrieben, welche ebenfalls nach einem Herzstillstand erfolgreich wiederbelebt worden waren. Sie alle zeigten im EKG eine besondere Form des Rechtsschenkelblocks, wiesen aber ansonsten keinerlei Zeichen einer organischen Herzkrankheit auf. Die Ursache des Syndroms war seinerzeit noch unklar. ⓘ

In einer 2006 aktualisierten Klassifikation von Kardiomyopathien der American Heart Association (AHA) wird das Brugada-Syndrom ebenso wie das QT-Syndrom den „Angeborenen primären Kardiomyopathien“ zugeordnet. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

• In einer 1992 ausgestrahlten Folge der Fernsehserie Unsolved Mysteries wurde die guamanesische Familie Santos vorgestellt, die mehrere Mitglieder aufgrund von Herzproblemen verloren hatte. Bei den überlebenden Mitgliedern der Familie wurde schließlich das Brugada-Syndrom diagnostiziert.
• In der britischen Fernsehserie EastEnders gab es eine Geschichte, in der eine der Figuren aufgrund des Brugada-Syndroms einen Herzstillstand erlitt.
• In Folge 8 der 8. Staffel der TV-Sitcom Scrubs ("My Lawyer's in Love") stellt Perry Cox dem Praktikanten Ed eine letzte Frage, die dieser nicht beantworten kann. Daraufhin wird er gefeuert. Eine richtige Antwort auf seine Frage ist das Brugada-Syndrom, aber auch das Long-QT-Syndrom wäre eine akzeptable Antwort gewesen.
• In "Transplantation", Staffel 2, Folge 2, wird bei einem Patienten südasiatischer Abstammung dieses Syndrom diagnostiziert. ⓘ

Pathogenese und Pathophysiologie

Mittlerweile wird das Brugada-Syndrom zusammen mit einigen anderen seltenen genetisch determinierten Herzkrankheiten wie dem QT-Syndrom und dem familiären Sinusknoten-Syndrom zu den Ionenkanalerkrankungen (englisch channelopathies) gezählt. Ihnen gemeinsam ist eine genetisch bedingte Veränderung der Eiweißmoleküle (Proteine), die den Ionentransport durch die Zellmembranen des Herzmuskels regulieren. Sie führen zu einem gesteigerten (gain-of-function) oder verminderten (loss-of-function) Transport hauptsächlich von Natrium- und Kaliumionen und verändern dadurch die elektrischen Eigenschaften der Zellen. ⓘ

Ein verantwortlicher Gendefekt konnte bisher nur bei einem kleineren Teil der Patienten mit Brugada-Syndrom identifiziert werden: 15 bis 25 Prozent von ihnen zeigen eine Mutation des Gens SCN5A, das auf dem dritten Chromosom (Genlocus 3p21) kodiert ist. ⓘ

Symptome und Krankheitsverlauf

Die dem Syndrom zu Grunde liegende Repolarisationsstörung der Herzmuskelzellen ist nicht spürbar, so dass ein Teil der Patienten keinerlei Symptome bemerkt. Die Leitsymptome plötzliche Bewusstlosigkeit (Synkope) und Herzstillstand treten erst durch Herzrhythmusstörungen wie polymorphe ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern auf, die durch die veränderte Repolarisation begünstigt werden. Einzelfälle mit einem sehr frühen Auftreten von Symptomen schon bei Neugeborenen sind zwar beschrieben, meist jedoch treten die Symptome erstmals im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt auf. ⓘ

Genotyp-Phänotyp-Relation

Bei circa einem Fünftel der Patienten mit Brugada-Syndrom ist ein Defekt des SCN5A-Gens nachweisbar, die übrigen Patienten können bislang genotypisch nicht zugeordnet werden. Patienten mit SCN5A-Mutation unterscheiden sich phänotypisch durch eine verlängerte PQ-Zeit und ein verlängertes HV-Intervall von denen ohne SCN5A-Mutation. Eine PQ-Zeit von ≥ 210 Millisekunden (ms) und ein HV-Intervall von ≥ 60 ms im EKG weisen auf eine SCN5A-Mutation hin. Die Gabe eines Klasse-I-Antiarrhythmikums führte darüber hinaus bei Trägern der SCN5A-Mutation zu einer signifikant längeren PQ-Zeit und QRS-Dauer. Hinsichtlich demografischer Variablen, Anamnese und Familienanamnese hingegen sind zwischen den Gruppen keine Unterschiede festgestellt worden. ⓘ

Therapie

Die einzige Maßnahme mit nachgewiesener Wirksamkeit gegen den plötzlichen Herztod ist die Implantation eines automatischen Defibrillators (ICD). Sie ist bei allen Patienten mit bereits dokumentierten schwerwiegenden Rhythmusstörungen sinnvoll. Unklar ist, ob auch bislang asymptomatische Patienten einen ICD erhalten sollten, sobald die typischen EKG-Veränderungen aufgefallen sind. ⓘ

Betablocker sind bei den meisten Patienten mit Brugada-Syndrom vermutlich kontraindiziert, da bei niedriger Herzfrequenz die Gefahr von Kammerflimmern erhöht wird. Patienten mit rezidivierenden Episoden von Kammerflimmern können gelegentlich mittels sympathomimetischer Medikation (z. B. Orciprenalin-Perfusor) zumindest vorübergehend erfolgreich behandelt werden. Bei einigen Patienten kann durch die aktionspotentialverlängernde Wirkung von Chinidin ein Rückgang der typischen EKG-Veränderungen und möglicherweise eine Verminderung des Risikos für Kammerflimmern bewirkt werden. ⓘ

Daneben ist darauf hinzuweisen, dass auch in einzelnen Fällen das Veröden (Ablation) von elektrophysiologisch ausgemessenen Trigger-Gebieten im Herzmuskel von Patienten, bei denen ein Brugada-Syndrom bekannt war, dazu geführt haben soll, dass diese von diesem Moment an keine gefährlichen Herzrhythmusstörungen mehr erlitten. ⓘ