Pockenimpfstoff
 Das Pockenimpfstoff-Verdünnungsmittel in einer Spritze zusammen mit einem Fläschchen mit getrocknetem Pockenimpfstoff von Dryvax und einer gegabelten Nadel. | |
| Beschreibung des Impfstoffs | |
|---|---|
| Ziel | Pocken |
| Typ des Impfstoffs | Lebendiges Virus |
| Klinische Daten | |
| Handelsnamen | ACAM2000, Imvanex, Jynneos, andere |
| AHFS/Drugs.com | Micromedex Ausführliche Verbraucherinformation / ACAM2000 |
| Lizenz-Daten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung | Subkutan |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Bezeichner | |
| DrugBank | |
| UNII | |
| KEGG | |
Der Pockenimpfstoff ist der erste Impfstoff, der gegen eine ansteckende Krankheit entwickelt wurde. Im Jahr 1796 wies der britische Arzt Edward Jenner nach, dass eine Infektion mit dem relativ milden Kuhpockenvirus eine Immunität gegen das tödliche Pockenvirus verleiht. Kuhpocken dienten als natürlicher Impfstoff, bis im 20. Jahrhundert der moderne Pockenimpfstoff entwickelt wurde. Von 1958 bis 1977 führte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine weltweite Impfkampagne durch, mit der die Pocken als einzige menschliche Krankheit ausgerottet wurden. Obwohl Pockenimpfungen in der Öffentlichkeit nicht mehr routinemäßig durchgeführt werden, wird der Impfstoff weiterhin zum Schutz vor Bioterrorismus, biologischer Kriegsführung und Affenpocken hergestellt. ⓘ
Der Begriff Impfstoff leitet sich von dem lateinischen Wort für Kuh ab, was auf die Ursprünge der Pockenimpfung hinweist. Edward Jenner bezeichnete die Kuhpocken als variolae vaccinae (Pocken der Kuh). Die Ursprünge des Pockenimpfstoffs wurden im Laufe der Zeit immer unklarer, insbesondere nachdem Louis Pasteur im 19. Jahrhundert Labortechniken zur Herstellung von Impfstoffen entwickelt hatte. Allan Watt Downie wies 1939 nach, dass sich der moderne Pockenimpfstoff serologisch von den Kuhpocken unterscheidet, und Vaccinia wurde daraufhin als eigene Virusart anerkannt. Die Sequenzierung des gesamten Genoms hat ergeben, dass Vaccinia am engsten mit den Pferdepocken verwandt ist und die in Großbritannien gefundenen Kuhpockenstämme am wenigsten mit Vaccinia verwandt sind. ⓘ
Ein Pockenimpfstoff ist ein Impfstoff gegen das Pockenvirus. ⓘ
Typen
Als ältester Impfstoff hat der Pockenimpfstoff mehrere Generationen der Medizintechnik durchlaufen. Von 1796 bis in die 1880er Jahre wurde der Impfstoff durch eine Arm-zu-Arm-Impfung von Mensch zu Mensch übertragen. Ab den 1840er Jahren wurde der Pockenimpfstoff erfolgreich bei Rindern eingesetzt, und in den 1880er Jahren wurde der Kälberlymphimpfstoff zum führenden Pockenimpfstoff. Impfstoffe der ersten Generation, die auf der Haut von lebenden Tieren gezüchtet wurden, wurden in den 1950er bis 1970er Jahren zur Ausrottung der Pocken weit verbreitet. Impfstoffe der zweiten Generation wurden in Chorioallantoismembranen oder Zellkulturen gezüchtet, um eine größere Reinheit zu erreichen, und wurden in einigen Gebieten während der Pockenausrottungskampagne eingesetzt. Die Impfstoffe der dritten Generation basieren auf abgeschwächten Vaccinia-Stämmen und wurden vor der Ausrottung der Pocken nur in begrenztem Umfang eingesetzt. ⓘ
Alle drei Impfstoffgenerationen sind in Vorräten verfügbar. Die Impfstoffe der ersten und zweiten Generation enthalten lebende, nicht abgeschwächte Vaccinia-Viren und können bei einem kleinen Prozentsatz der Empfänger schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, einschließlich Todesfällen bei 1-10 Personen pro Million Impfungen. Impfstoffe der dritten Generation sind aufgrund der milderen Nebenwirkungen der abgeschwächten Vaccinia-Stämme wesentlich sicherer. Impfstoffe der zweiten und dritten Generation werden nach wie vor hergestellt, wobei die Produktionskapazitäten in den 2000er Jahren aufgrund der Angst vor Bioterrorismus und biologischer Kriegsführung ausgebaut wurden. ⓘ
Erste Generation
Die Impfstoffe der ersten Generation werden durch Züchtung von lebenden Vaccinia-Viren in der Haut von lebenden Tieren hergestellt. Bei den meisten Impfstoffen der ersten Generation handelt es sich um Kälberlymphimpfstoffe, die auf der Haut von Kühen gezüchtet wurden, aber es wurden auch andere Tiere verwendet, darunter Schafe. Die Entwicklung von gefriergetrocknetem Impfstoff in den 1950er Jahren ermöglichte es, das Vacciniavirus über lange Zeiträume ohne Kühlung zu konservieren, so dass heute gefriergetrocknete Impfstoffe wie Dryvax erhältlich sind. ⓘ
Der Impfstoff wird durch mehrfache Einstiche in die Haut (Skarifizierung) mit einer gegabelten Nadel verabreicht, die eine Impfstofflösung enthält. Die Haut sollte mit Wasser und nicht mit Alkohol gereinigt werden, da der Alkohol das Vaccinia-Virus inaktivieren könnte. Wenn Alkohol verwendet wird, muss er vor der Verabreichung des Impfstoffs vollständig verdunsten. Die Impfung führt zu einer Hautläsion, die sich mit Eiter füllt und schließlich verkrustet. Diese Manifestation einer lokalisierten Vacciniainfektion wird als Impfschorf" bezeichnet und zeigt die Immunität gegen Pocken. Nach 2-3 Wochen fällt der Schorf ab und hinterlässt eine Impfnarbe. ⓘ
Da der Impfstoff aus einem lebenden, nicht abgeschwächten Vaccinia-Virus besteht, treten bei 100 % der Geimpften Nebenwirkungen auf. Bei einem Drittel der Geimpften sind die Nebenwirkungen so stark, dass sie der Schule, der Arbeit oder anderen Aktivitäten fernbleiben oder Schlafprobleme haben. 15-20 % der Kinder, die den Impfstoff zum ersten Mal erhalten, entwickeln Fieber von über 39 °C (102 °F). Die Vaccinia-Läsion kann das Virus auf andere Menschen übertragen, und es muss darauf geachtet werden, eine Übertragung zu verhindern. Weitere Nebenwirkungen sind postvakzinale Enzephalitis und Myoperikarditis. Etwa 1,4 Personen pro eine Million Impfungen sterben an einer unkontrollierten Vaccinia-Infektion, nachdem sie mit dem Stamm des New York City Board of Health geimpft wurden, und 8,4 pro eine Million sterben an dem Lister-Stamm. ⓘ
Zweite Generation
Die Impfstoffe der zweiten Generation bestehen aus lebenden Vaccinia-Viren, die in der Chorioallantoismembran oder in Zellkulturen gezüchtet werden. Die Impfstoffe der zweiten Generation werden ebenfalls durch Anritzen mit einer gebogenen Nadel verabreicht und haben die gleichen Nebenwirkungen wie der geklonte Vaccinia-Stamm der ersten Generation. Die Verwendung von Eiern oder Zellkulturen ermöglicht jedoch die Herstellung des Impfstoffs in einer sterilen Umgebung, während der Impfstoff der ersten Generation Hautbakterien des Tieres enthält, auf dem der Impfstoff gezüchtet wurde. ⓘ
Ernest William Goodpasture, Alice Miles Woodruff und G. John Buddingh züchteten 1932 das Vaccinia-Virus auf der Chorioallantoismembran von Hühnerembryonen. Das texanische Gesundheitsministerium begann 1939 mit der Herstellung von Impfstoff auf Eibasis und setzte ihn ab 1948 in Impfkampagnen ein. Die Lederle Laboratories begannen 1959 mit dem Verkauf ihres avianisierten Pockenimpfstoffs in den Vereinigten Staaten. Impfstoff auf Eibasis wurde auch in Brasilien, Neuseeland und Schweden sowie in kleinerem Umfang in vielen anderen Ländern verwendet. Bedenken hinsichtlich der Temperaturstabilität und des Geflügelsarkom-Leukose-Virus verhinderten, dass der Impfstoff während der Ausrottungskampagne in größerem Umfang eingesetzt wurde, obwohl in Brasilien und Schweden trotz des Vorhandenseins von ASLV in den Hühnern kein Anstieg von Leukämieerkrankungen festgestellt wurde. ⓘ
Vaccinia wurde erstmals 1931 von Thomas Milton Rivers in Zellkulturen gezüchtet. Die WHO finanzierte in den 60er Jahren Arbeiten am niederländischen Nationalen Institut für öffentliche Gesundheit und Umwelt (RVIM) zur Züchtung des Lister/Elstree-Stammes in Kaninchennierenzellen und testete ihn 1973 an 45 443 indonesischen Kindern, wobei vergleichbare Ergebnisse wie beim gleichen Stamm des Kälberlymphimpfstoffs erzielt wurden. In den 2000er Jahren wurden zwei weitere Zellkulturimpfstoffe aus dem Lister-Stamm entwickelt: Elstree-BN (Bavarian Nordic) und VV Lister CEP (Chicken Embryo Primary, Sanofi Pasteur). Lister/Elstree-RVIM wurde in den Niederlanden gelagert, und Elstree-BN wurde an einige europäische Länder als Vorrat verkauft. Sanofi hat jedoch seinen eigenen Impfstoff nach der Übernahme von Acambis im Jahr 2008 eingestellt. ⓘ
ACAM2000 ist ein Impfstoff, der von Acambis entwickelt wurde, das 2008 von Sanofi Pasteur übernommen wurde, bevor es den Pockenimpfstoff 2017 an Emergent Biosolutions verkaufte. Sechs Vacciniastämme wurden aus 3.000 Dosen Dryvax isoliert und wiesen erhebliche Unterschiede in der Virulenz auf. Der Stamm mit der ähnlichsten Virulenz zur Dryvax-Gesamtmischung wurde ausgewählt und in MRC-5-Zellen gezüchtet, um den Impfstoff ACAM1000 herzustellen. Nach einer erfolgreichen Phase-I-Studie mit ACAM1000 wurde das Virus dreimal in Vero-Zellen gezüchtet, um ACAM2000 zu entwickeln, das bei Baxter in die Massenproduktion ging. Die Vereinigten Staaten bestellten in den Jahren 1999-2001 über 200 Millionen Dosen ACAM2000 für ihren Vorrat, und die Produktion läuft weiter, um abgelaufene Impfstoffe zu ersetzen. ⓘ
Dritte Generation
Die Impfstoffe der dritten Generation basieren auf abgeschwächten Vaccinia-Viren, die wesentlich weniger virulent sind und weniger Nebenwirkungen haben. Die abgeschwächten Viren können replizierend oder nicht-replizierend sein. ⓘ
Modifiziertes Vakziniavirus Ankara (MVA) ist eine replikationsinkompetente Variante von Vakzinia, die in Westdeutschland durch serielle Passage entwickelt wurde. Der ursprüngliche Ankara-Vacciniavirus-Stamm wurde im Impfstoffinstitut in Ankara, Türkei, an Eseln und Kühen gezüchtet. Der Ankara-Stamm wurde 1953 nach Westdeutschland gebracht, wo Herrlich und Mayr ihn an der Universität München auf Chorioallantoismembran züchteten. Nach 572 seriellen Passagen hatte das Vaccinia-Virus über 14 % seines Genoms verloren und konnte sich nicht mehr in menschlichen Zellen vermehren. MVA wurde 1977-1980 in Westdeutschland eingesetzt, aber die Ausrottung der Pocken beendete die Impfkampagne nach nur 120.000 Dosen. ⓘ
MVA stimuliert die Produktion von weniger Antikörpern als Replikationsimpfstoffe. Während der Pockenausrottungskampagne wurde MVA als Vorimpfstoff betrachtet, der vor einem Replikationsimpfstoff verabreicht werden sollte, um die Nebenwirkungen zu verringern, oder als alternativer Impfstoff, der Menschen mit hohem Risiko durch einen Replikationsimpfstoff sicher verabreicht werden könnte. Japan bewertete MVA und lehnte es aufgrund seiner geringen Immunogenität ab und beschloss, stattdessen einen eigenen abgeschwächten Impfstoff zu entwickeln. In den 2000er Jahren wurde MVA in Tiermodellen in viel höherer Dosierung getestet. Wenn MVA in der 40-fachen Dosis von Dryvax an Affen verabreicht wird, stimuliert es eine schnellere Immunreaktion und verursacht dennoch weniger Nebenwirkungen. ⓘ
MVA-BN (auch bekannt als: Imvanex in der Europäischen Union; Imvamune in Kanada; und Jynneos) ist ein Impfstoff, der von Bavarian Nordic durch Züchtung von MVA in Zellkulturen hergestellt wird. Im Gegensatz zu Replikationsimpfstoffen wird MVA-BN durch eine subkutane Injektion verabreicht und führt nicht zu einer Impfstoffaufnahme. Er ist sicherer für immungeschwächte Patienten und für Personen, die durch eine Vaccinia-Infektion gefährdet sind. MVA-BN wurde in der Europäischen Union, in Kanada und in den Vereinigten Staaten zugelassen. Klinische Studien haben ergeben, dass MVA-BN sicherer und ebenso immunogen wie ACAM2000 ist. ⓘ
LC16m8 ist ein replizierender abgeschwächter Vaccinia-Stamm, der von Kaketsuken in Japan hergestellt wird. So Hashizume, der am Chiba Serum Institute in Japan arbeitete, passagierte den Lister-Stamm 45 Mal in primären Kaninchennierenzellen, wobei er den Prozess nach den Passagen 36, 42 und 45 unterbrach, um Klone auf Chorioallantoismembran zu züchten und auf die Pockengröße zu selektieren. Die daraus resultierende Variante wurde als LC16m8 (Lister-Klon 16, mittlere Pocken, Klon 8) bezeichnet. Im Gegensatz zu dem stark geschädigten MVA enthält LC16m8 alle Gene, die in der ursprünglichen Vaccinia vorhanden sind. Durch eine Ein-Nukleotid-Deletion wird jedoch das Membranprotein B5R von einer Länge von 317 auf 92 Reste verkürzt. Obwohl das verkürzte Protein die Produktion des extrazellulären umhüllten Virus verringert, haben Tiermodelle gezeigt, dass Antikörper gegen andere Membranproteine für die Immunität ausreichen. LC16m8 wurde 1975 in Japan nach Tests an über 50 000 Kindern zugelassen. Die Impfung mit LC16m8 führt zu einer "Impfung", die Sicherheit ist jedoch ähnlich wie bei MVA. ⓘ
Sicherheit
Der Impfstoff ist infektiös, was seine Wirksamkeit erhöht, führt aber bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem (z. B. Chemotherapie- und AIDS-Patienten) oder Ekzemen in der Vorgeschichte zu schwerwiegenden Komplikationen und gilt bei Schwangeren nicht als sicher. Eine Frau, die ein Kind erwartet, sollte keine Pockenimpfung erhalten. Es wurden Impfstoffe vorgeschlagen, die nur abgeschwächte Vaccinia-Viren enthalten (ein abgeschwächtes Virus ist ein Virus, dessen Pathogenität durch serielle Passage verringert wurde), aber einige Forscher haben die mögliche Wirksamkeit eines solchen Impfstoffs in Frage gestellt. Nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) "verhindert eine Impfung innerhalb von drei Tagen nach der Ansteckung bei der überwiegenden Mehrheit der Menschen die Pockensymptome oder mindert deren Schweregrad erheblich. Eine Impfung 4 bis 7 Tage nach der Exposition bietet wahrscheinlich einen gewissen Schutz vor der Krankheit oder kann den Schweregrad der Krankheit verändern". ⓘ
Unter den Angehörigen der US-Streitkräfte, die zwischen Dezember 2002 und März 2003 mit Pockenimpfstoff geimpft wurden, wurden 18 Fälle von wahrscheinlicher Myoperikarditis gemeldet (alle bei Personen, die den NYCBOH-Stamm des Vacciniavirus erhielten), was einer Inzidenz von 7,8 pro 100.000 über 30 Tage entspricht. Anfang 2003 startete die Regierung der Vereinigten Staaten ein Programm zur Impfung von 500.000 freiwilligen Mitarbeitern des Gesundheitswesens im ganzen Land. Geimpft werden sollten Beschäftigte des Gesundheitswesens, die im Falle eines bioterroristischen Anschlags als Ersthelfer zur Verfügung stehen würden. Viele Mitarbeiter des Gesundheitswesens weigerten sich aus Sorge vor den Nebenwirkungen des Impfstoffs, und die Gesundheitssysteme lehnten eine Teilnahme ab. Weniger als 40.000 Personen erhielten den Impfstoff tatsächlich. ⓘ
Im Mai 2007 stimmte der Beratungsausschuss für Impfstoffe und verwandte biologische Produkte (Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee, VRBPAC) der US-Arzneimittelbehörde FDA einstimmig dafür, dass ein neuer Lebendimpfstoff von Acambis, ACAM2000, sowohl sicher als auch wirksam für die Verwendung bei Personen ist, die einem hohen Pockenrisiko ausgesetzt sind. Aufgrund der hohen Rate an schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen wird der Impfstoff jedoch nur der CDC (Teil des US-Gesundheitsministeriums) für die strategischen nationalen Vorräte zur Verfügung gestellt. ⓘ
Vorräte
Da die Pocken ausgerottet sind, wird die Öffentlichkeit nicht mehr routinemäßig gegen die Krankheit geimpft. Die Weltgesundheitsorganisation unterhielt 1980 einen Vorrat von 200 Millionen Impfdosen, um einem erneuten Auftreten der Krankheit vorzubeugen, aber 99 % des Vorrats wurden Ende der 1980er Jahre vernichtet, als die Pocken nicht zurückkehrten. Nach den Anschlägen vom 11. September 2001 begannen viele Regierungen aus Angst vor Bioterrorismus wieder mit dem Aufbau von Impfstoffvorräten. Mehrere Unternehmen verkauften ihre in den 1970er Jahren hergestellten Impfstoffvorräte, und die Produktion von Pockenimpfstoffen wurde wieder aufgenommen. Aventis Pasteur entdeckte einen Vorrat aus den 1950er Jahren und schenkte ihn der US-Regierung. ⓘ
Die Vorräte an neueren Impfstoffen müssen regelmäßig nachgekauft werden, da sie ein Verfallsdatum haben. Bis 2019 hatten die Vereinigten Staaten 269 Millionen Dosen ACAM2000 und 28 Millionen Dosen MVA-BN erhalten, doch zu Beginn des Affenpockenausbruchs im Jahr 2022 waren nur noch 100 Millionen Dosen ACAM2000 und 65.000 Dosen MVA-BN aus dem Vorrat verfügbar. Impfstoffe der ersten Generation haben kein bestimmtes Verfallsdatum und bleiben in der Tiefkühltruhe unbegrenzt haltbar. Der US-amerikanische Vorrat an WetVax wurde 1956-1957 hergestellt und seitdem bei -20 °C gelagert und war bei einem Test im Jahr 2004 immer noch wirksam. Replikatsimpfstoffe bleiben auch bei einer Verdünnung von 1:10 wirksam, so dass mit einer begrenzten Anzahl von Dosen eine viel größere Bevölkerung geimpft werden kann. ⓘ
| Land, Region oder Organisation | Jahr | Dosen (Millionen) | Zusammensetzung (Generation) |
|---|---|---|---|
 Weltgesundheitsorganisation (Genf) |
2013 | 2.7 |
|
| Weltgesundheitsorganisation (verpfändet) |
2018 | 27 | Verschiedene (1., 2., 3.) |
 Frankreich |
2006 | 55 | 55 Mio. Pourquier (1.) |
 Deutschland |
2022 | 100 |
|
 Italien
|
2022 | 5 | |
 Japan |
2006 | 56 | LC16m8 (3.) |
 Niederlande |
2017 | ? | Lister/Elstree-RVIM (2.) |
 Südkorea |
2022 | 35 | Lancy-Vaxina (1.) |
 Vereinigte Staaten |
2022 | 185 |
|
Geschichte
Variolation
Die Sterblichkeitsrate bei der schweren Form der Pocken - der Variola major - war ohne Impfung sehr hoch und betrug bei einigen Ausbrüchen bis zu 35 %. Eine Methode zur Herbeiführung von Immunität, die als Inokulation, Insufflation oder "Variolation" bekannt ist, wurde bereits vor der Entwicklung eines modernen Impfstoffs praktiziert und kam wahrscheinlich in Afrika und China zum Einsatz, lange bevor die Praxis nach Europa kam. Möglicherweise wurde sie auch in Indien angewandt, was jedoch umstritten ist; andere Forscher behaupten, dass die alten medizinischen Sanskrit-Texte Indiens diese Techniken nicht beschreiben. Der erste eindeutige Hinweis auf die Pockenimpfung stammt von dem chinesischen Autor Wan Quan (1499-1582) in seinem 1549 veröffentlichten Douzhen xinfa (痘疹心法). Die Pockenimpfung scheint in China bis zur Regierungszeit des Longqing-Kaisers (reg. 1567-1572) während der Ming-Dynastie nicht weit verbreitet gewesen zu sein. In China wurde pulverisierter Pockenschorf in die Nasen der Gesunden geblasen. Die Patienten erkrankten daraufhin leicht an der Krankheit und waren fortan immun gegen sie. Die Methode hatte zwar eine Sterblichkeitsrate von 0,5-2,0 %, aber das war deutlich weniger als die 20-30 %ige Sterblichkeitsrate der Krankheit selbst. Im Jahr 1700 erhielt die Royal Society in London zwei Berichte über die chinesische Impfpraxis: einen von Dr. Martin Lister, der einen Bericht eines in China stationierten Mitarbeiters der East India Company erhielt, und einen weiteren von Clopton Havers. Laut Voltaire (1742) übernahmen die Türken die Impfung aus dem benachbarten Tscherkassien. Voltaire spekuliert nicht darüber, woher die Tscherkessen ihre Technik ableiteten, aber er berichtet, dass die Chinesen sie "seit hundert Jahren" praktizierten. ⓘ
Die Variolation wurde in der zweiten Hälfte des 17. Jahrhunderts auch von Ärzten in der Türkei, Persien und Afrika praktiziert. In den Jahren 1714 und 1716 berichteten Emmanuel Timoni, ein Arzt der britischen Botschaft in Konstantinopel, und Giacomo Pylarini der Royal Society in England über die türkische Impfmethode im Osmanischen Reich. Über Lady Mary Wortley Montagu heißt es in den Quellen: "Als Lady Mary im Osmanischen Reich war, entdeckte sie die dortige Praxis der Pockenimpfung, die Variolation genannt wurde." Im Jahr 1718 ließ sie ihren fünfjährigen Sohn variolieren. Er erholte sich schnell. Sie kehrte nach London zurück und ließ ihre Tochter 1721 während einer Pockenepidemie von Charles Maitland variolieren. Dies erregte das Interesse des britischen Königshauses, und im Newgate-Gefängnis wurde ein Variolationsversuch an Gefangenen durchgeführt. Dieser war erfolgreich, und 1722 erlaubte Caroline von Ansbach, die Prinzessin von Wales, Maitland, ihre Kinder zu impfen. Der Erfolg dieser Variolationen gab der britischen Bevölkerung die Gewissheit, dass das Verfahren sicher war. ⓘ
...vernarbte die Handgelenke, die Beine und die Stirn des Patienten, setzte eine frische und freundliche Pocke in jeden Einschnitt und verband sie dort für acht oder zehn Tage, nach dieser Zeit wurde der Patient glaubhaft informiert. Der Patient würde dann einen leichten Fall [der Pocken] entwickeln, sich erholen und danach immun sein.
-Dr. Peter Kennedy ⓘ
Angeregt durch eine schwere Epidemie wurde die Variolation erstmals 1721 in Nordamerika angewendet. In Boston war das Verfahren bereits seit 1706 bekannt, als der Prediger Cotton Mather es von Onesimus, einem Mann, den er als Sklaven hielt, erfuhr, der - wie viele seiner Altersgenossen - in Afrika geimpft worden war, bevor sie entführt wurden. Diese Praxis wurde anfangs stark kritisiert. Eine begrenzte Studie ergab jedoch, dass von 244 Geimpften sechs starben (2,5 %), während 844 von 5980 an einer natürlichen Krankheit starben (14 %), und das Verfahren wurde in den Kolonien allgemein übernommen. ⓘ
Es wurde dokumentiert, dass die Sterblichkeitsrate bei der Inokulationstechnik nur eins zu tausend beträgt. Zwei Jahre nach dem Erscheinen von Kennedys Beschreibung, im März 1718, impfte Dr. Charles Maitland erfolgreich den fünfjährigen Sohn des britischen Botschafters am türkischen Hof auf Anweisung der Botschaftergattin Lady Mary Wortley Montagu, die vier Jahre später die Methode in England einführte. ⓘ
Ein Brief von Lady Mary Wortley Montagu an Sarah Chiswell, datiert vom 1. April 1717, aus der türkischen Botschaft beschreibt diese Behandlung:
Die bei uns so tödlichen und weit verbreiteten Pocken sind hier durch die Erfindung des Pfropfens (so nennen sie es) völlig unschädlich gemacht worden. Es gibt eine Reihe von alten Frauen, die es sich zur Aufgabe gemacht haben, diese Operation durchzuführen. Jedes Jahr im Herbst, im September, wenn die große Hitze nachlässt, schicken sich die Leute gegenseitig Bescheid, ob jemand aus ihrer Familie die Pocken haben möchte. Zu diesem Zweck werden Versammlungen abgehalten, und wenn sie zusammenkommen (in der Regel fünfzehn oder sechzehn Personen), kommt die alte Frau mit einer Nussschale, die mit der besten Pockensorte gefüllt ist, und fragt, welche Adern man geöffnet haben möchte. Sie reißt sofort diejenige auf, die du ihr anbietest, mit einer großen Nadel (die dir nicht mehr Schmerz bereitet als ein gewöhnlicher Kratzer) und gibt so viel Gift in die Vene, wie sie auf den Kopf ihrer Nadel laugen kann, und verbindet danach die kleine Wunde mit einem hohlen Stück Muschel, und öffnet auf diese Weise vier oder fünf Venen. ... Die Kinder oder jungen Patienten spielen den ganzen Rest des Tages zusammen und sind bis zum achten Tag bei bester Gesundheit. Dann fängt das Fieber an, sie zu befallen, und sie bleiben zwei, sehr selten drei Tage im Bett. Sie haben sehr selten über zwanzig oder dreißig in ihren Gesichtern, die nie markieren, und in acht Tagen Zeit sind sie so gut wie vor der Krankheit. ... Es gibt kein Beispiel von jemandem, der daran gestorben ist, und Sie können glauben, dass ich von der Sicherheit des Experiments sehr überzeugt bin, da ich beabsichtige, es an meinem lieben kleinen Sohn zu versuchen. Ich bin Patriot genug, um mich zu bemühen, diese nützliche Erfindung in England in Mode zu bringen, und ich würde es nicht versäumen, einigen unserer Ärzte ganz besonders darüber zu schreiben, wenn ich einen von ihnen kennen würde, von dem ich glaubte, dass er tugendhaft genug wäre, einen so beträchtlichen Zweig seines Einkommens zum Wohle der Menschheit zu zerstören, aber diese Staupe ist zu nützlich für sie, um nicht ihren ganzen Groll auf den tapferen Kerl zu lenken, der es wagen sollte, ihr ein Ende zu setzen. Vielleicht werde ich, wenn ich wiederkomme, den Mut haben, mit ihnen zu kämpfen. ⓘ
Frühe Impfungen
In den frühen empirischen Tagen der Impfung, vor Louis Pasteurs Arbeiten zur Begründung der Keimtheorie und Joseph Listers Arbeiten zur Antisepsis und Asepsis, gab es erhebliche Kreuzinfektionen. William Woodville, einer der ersten Impfärzte und Direktor des Londoner Pockenkrankenhauses, soll das Kuhpockenmaterial - den Impfstoff - mit Pockenmaterial verunreinigt haben, was im Wesentlichen zu einer Variolation führte. Anderes Impfmaterial wurde nicht zuverlässig aus Kuhpocken gewonnen, sondern aus anderen Hauteruptionen bei Rindern. ⓘ
In den Anfängen der empirischen Experimente starb 1758 der amerikanische Calvinist Jonathan Edwards an einer Pockenimpfung. Einige der frühesten statistischen und epidemiologischen Studien wurden 1727 von James Jurin und 1766 von Daniel Bernoulli durchgeführt. Im Jahr 1768 berichtete Dr. John Fewster, dass die Variolation bei Personen, die die Kuhpocken gehabt hatten, keine Reaktion hervorrief. ⓘ
Edward Jenner wurde in Berkeley, England, als Waisenkind geboren. Als kleines Kind wurde Jenner zusammen mit den anderen Schulkindern aus Mitteln der Gemeinde varioliert, starb aber aufgrund der Schwere seiner Infektion fast. Nach der Verabreichung von Abführmitteln und einem Aderlass wurde Jenner bis zu seiner Genesung in einem der Variolationsställe untergebracht. Im Alter von 13 Jahren wurde er bei dem Apotheker Daniel Ludlow und später bei dem Chirurgen George Hardwick im nahe gelegenen Sodbury in die Lehre geschickt. Er beobachtete, dass Menschen, die sich bei der Arbeit mit Rindern mit Kuhpocken infizierten, bekanntermaßen nicht an Pocken erkrankten. Jenner vermutete einen kausalen Zusammenhang, aber die Idee wurde damals nicht aufgegriffen. Von 1770 bis 1772 ließ sich Jenner in London am St. Georges Hospital und als Privatschüler von John Hunter weiterbilden und kehrte dann zurück, um sich in Berkeley niederzulassen. ⓘ
Vielleicht gab es bereits ein informelles öffentliches Verständnis für einen Zusammenhang zwischen Krankheitsresistenz und der Arbeit mit Rindern. Das "schöne Milchmädchen" scheint ein häufiges Bild in der Kunst und Literatur dieser Zeit gewesen zu sein. Sicher ist jedoch, dass in den Jahren nach 1770 mindestens sechs Personen in England und Deutschland (Sevel, Jensen, Jesty 1774, Rendall, Plett 1791) erfolgreich die Möglichkeit erprobten, den Kuhpockenimpfstoff als Immunisierung gegen Pocken beim Menschen einzusetzen. ⓘ
Jenner schickte im April 1797 einen Bericht über seine Beobachtungen an die Royal Society. Es wurde nicht förmlich eingereicht und findet in den Unterlagen der Gesellschaft keine Erwähnung. Jenner hatte das Papier informell an Sir Joseph Banks, den Präsidenten der Gesellschaft, geschickt, der Everard Home um seine Meinung bat. Die Kritiken zu seinem abgelehnten Bericht, der erstmals 1999 veröffentlicht wurde, waren skeptisch und forderten weitere Impfungen. Es wurden weitere Impfungen durchgeführt, und 1798 veröffentlichte Jenner sein Werk mit dem Titel An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae, eine Krankheit, die in einigen der westlichen Grafschaften Englands, insbesondere in Gloucestershire, entdeckt wurde und unter dem Namen Kuhpocken bekannt ist. Es handelte sich um eine Analyse von 23 Fällen, darunter mehrere Personen, die sich nach früheren Kuhpocken einer natürlichen Exposition widersetzt hatten. Es ist nicht bekannt, wie viele Jenner geimpft oder durch eine Impfung mit dem Pockenvirus herausgefordert hat; z. B. umfasste Fall 21 "mehrere Kinder und Erwachsene". Entscheidend ist, dass alle mindestens vier Patienten, denen Jenner absichtlich Pockenviren einimpfte, diese widerstanden. Dabei handelte es sich um den ersten und den letzten Patienten in einer Reihe von Arm-zu-Arm-Übertragungen. Er kam zu dem Schluss, dass die Kuhpockenimpfung eine sichere Alternative zur Pockenimpfung sei, behauptete aber vorschnell, dass die Schutzwirkung lebenslang sei. Letzteres erwies sich als falsch. Jenner versuchte auch, zwischen "echten" Kuhpocken, die die gewünschte Wirkung erzielten, und "unechten" Kuhpocken, die unwirksam waren und/oder schwere Reaktionen hervorriefen, zu unterscheiden. Die moderne Forschung legt nahe, dass Jenner versuchte, zwischen Wirkungen zu unterscheiden, die durch einen heute als nicht infektiös anerkannten Impfstoff, ein anderes Virus (z. B. Paravaccinia/Milchknoten) oder kontaminierende bakterielle Krankheitserreger verursacht wurden. Dies sorgte damals für Verwirrung, sollte sich aber bei der Entwicklung von Impfstoffen als wichtiges Kriterium erweisen. Eine weitere Quelle der Verwirrung war Jenners Überzeugung, dass der aus Kühen gewonnene, voll wirksame Impfstoff von einer Pferdekrankheit stammte, die er fälschlicherweise als Fett bezeichnete. Dies wurde damals kritisiert, aber schon bald wurden aus Pferdepocken gewonnene Impfstoffe eingeführt, die später zu dem komplizierten Problem der Herkunft des Vaccinia-Virus, des Virus im heutigen Impfstoff, beitrugen. ⓘ
Die Einführung des Impfstoffs in der Neuen Welt erfolgte 1798 in Trinity, Neufundland, durch Dr. John Clinch, einen Jugendfreund und medizinischen Kollegen von Jenner. Der erste Pockenimpfstoff wurde 1799 in den Vereinigten Staaten verabreicht. Der Arzt Valentine Seaman ließ seine Kinder mit einem von Jenner erworbenen Serum gegen Pocken impfen. Um 1800 war Jenners Arbeit in allen wichtigen europäischen Sprachen veröffentlicht worden und hatte Benjamin Waterhouse in den Vereinigten Staaten erreicht - ein Zeichen für die rasche Verbreitung und das große Interesse. Trotz einiger Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Impfung lag die Sterblichkeitsrate bei Verwendung des sorgfältig ausgewählten Impfstoffs nahe Null, und er wurde bald in ganz Europa und den Vereinigten Staaten eingesetzt. ⓘ
Im Jahr 1804 segelte die Balmis-Expedition, eine offizielle spanische Mission unter dem Kommando von Francisco Javier de Balmis, los, um den Impfstoff im gesamten spanischen Reich zu verbreiten, zunächst auf den Kanarischen Inseln und dann im spanischen Mittelamerika. Während sein Stellvertreter José Salvany den Impfstoff an die West- und Ostküste des spanischen Südamerikas brachte, segelte Balmis nach Manila auf den Philippinen und weiter nach Kanton und Macao an der chinesischen Küste. Im Jahr 1806 kehrte er nach Spanien zurück. Der Impfstoff wurde nicht in Form von Fläschchen mitgeführt, sondern in Form von 22 Waisenknaben, die Träger" des lebenden Kuhpockenvirus waren. Nach ihrer Ankunft "setzten andere spanische Gouverneure und Ärzte versklavte Mädchen ein, um das Virus zwischen den Inseln zu verbreiten, wobei sie die von ihnen entnommene Lymphflüssigkeit zur Impfung der lokalen Bevölkerung verwendeten". ⓘ
Entgegen der landläufigen Meinung war das Fürstentum Lucca und Piombino am 25. September 1806 der erste Staat, der Zwangsimpfungen einführte. Am 26. August 1807 führte Bayern eine ähnliche Maßnahme ein. Baden folgte 1809, Preußen 1815, Württemberg 1818, Schweden 1816, England 1867 und das Deutsche Reich 1874 mit dem Reichsimpfungsgesetz. Im lutherischen Schweden spielten die protestantischen Geistlichen bereits um 1800 eine Vorreiterrolle bei der freiwilligen Pockenimpfung. In Liechtenstein wurde die erste Impfung 1801 durchgeführt, und ab 1812 war die Impfung obligatorisch. ⓘ
Die Frage, wer als erster die Kuhpockenimpfung ausprobierte, lässt sich nicht mit Sicherheit beantworten. Die meisten, aber immer noch begrenzten Informationen liegen für Benjamin Jesty, Peter Plett und John Fewster vor. Im Jahr 1774 stellte Jesty, ein Landwirt aus Yetminster in Dorset, fest, dass die beiden bei seiner Familie lebenden Milchmädchen gegen Pocken immun waren, und impfte seine Familie mit Kuhpocken, um sie vor den Pocken zu schützen. Damals wurde er von den Einheimischen kritisiert und belächelt, doch das Interesse ließ nach. Später wurde die Aufmerksamkeit auf Jesty gelenkt, und er wurde 1802 von Kritikern, die auf Jenners Bekanntheitsgrad neidisch waren, nach London gebracht, als dieser sich beim Parlament um eine finanzielle Belohnung bewarb. In den Jahren 1790-92 berichtete Peter Plett, ein Lehrer aus Holstein, der Medizinischen Fakultät der Universität Kiel über begrenzte Ergebnisse der Kuhpockenimpfung. Die Fakultät bevorzugte jedoch die Variolation und ergriff keine Maßnahmen. John Fewster, ein mit Jenner befreundeter Chirurg aus dem nahe gelegenen Thornbury, erörterte die Möglichkeit der Kuhpockenimpfung bereits im Jahr 1765 auf Tagungen. Möglicherweise führte er 1796 einige Kuhpockenimpfungen durch, etwa zur gleichen Zeit, als Jenner Phipps impfte. Es ist jedoch möglich, dass Fewster, der eine florierende Variolationspraxis hatte, diese Möglichkeit in Betracht zog, aber stattdessen Pockenimpfungen durchführte. Er war der Meinung, dass die Impfung keinen Vorteil gegenüber der Variolation bot, pflegte aber freundschaftliche Kontakte zu Jenner und machte sicherlich nicht geltend, dass die Impfung Vorrang habe, als Kritiker Jenners Ruf angriffen. Es scheint klar zu sein, dass die Idee, statt der Pocken die Kuhpocken zur Impfung zu verwenden, im späten 18. Jenner war also nicht der erste, der die Kuhpockenimpfung ausprobierte. Er war jedoch der erste, der seine Erkenntnisse veröffentlichte und den Impfstoff frei verteilte, Informationen über die Auswahl des geeigneten Materials bereitstellte und ihn durch Übertragung von Arm zu Arm weitergab. Die Autoren des offiziellen Berichts der Weltgesundheitsorganisation (WHO) "Smallpox and its Eradication" (Pocken und ihre Ausrottung), in dem Jenners Rolle bewertet wird, schrieben:
Die Veröffentlichung der Untersuchung und die anschließende energische Verbreitung der Idee einer Impfung mit einem anderen Virus als dem Variola-Virus durch Jenner stellten einen Wendepunkt in der Pockenbekämpfung dar, für den ihm mehr als jedem anderen das Verdienst gebührt. ⓘ
Als sich die Impfung verbreitete, machten einige europäische Länder sie zur Pflicht. Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Impfung führten in einigen Ländern zu Widerstand und schließlich zur Aufhebung der Rechtsvorschriften. In England wurde die obligatorische Impfung von Säuglingen mit dem Vaccination Act von 1853 eingeführt. Bis 1871 konnten Eltern bei Nichteinhaltung der Vorschriften mit einer Geldstrafe belegt und bei Nichtbezahlung ins Gefängnis gesteckt werden. Dies verstärkte den Widerstand, und mit dem Impfgesetz von 1898 wurde eine Gewissensklausel eingeführt. Diese erlaubte eine Befreiung bei Vorlage einer von zwei Richtern unterzeichneten Bescheinigung über die Verweigerung aus Gewissensgründen. Solche Bescheinigungen waren nicht immer leicht zu erhalten, und ein weiteres Gesetz von 1907 ermöglichte die Befreiung durch eine gesetzliche Erklärung, die nicht verweigert werden konnte. Obwohl theoretisch immer noch obligatorisch, bedeutete das Gesetz von 1907 effektiv das Ende der obligatorischen Impfung von Säuglingen in England. ⓘ
In den Vereinigten Staaten wurde die Impfung von den einzelnen Bundesstaaten geregelt, wobei Massachusetts 1809 als erster Staat eine Impfpflicht einführte. Danach folgten Zwang, Widerstand und Aufhebung in verschiedenen Bundesstaaten. Bis 1930 verboten Arizona, Utah, North Dakota und Minnesota die Pflichtimpfung, 35 Bundesstaaten erlaubten eine Regelung durch die lokalen Behörden oder hatten keine Rechtsvorschriften, die die Impfung betrafen, während in zehn Bundesstaaten, darunter Washington, D.C. und Massachusetts, die Impfung von Säuglingen obligatorisch war. Die obligatorische Impfung von Säuglingen wurde dadurch geregelt, dass nur geimpfte Kinder zur Schule gehen durften. Diejenigen, die die Impfpflicht durchsetzen wollten, argumentierten, dass das öffentliche Wohl Vorrang vor der persönlichen Freiheit habe. Dieser Ansicht schloss sich der Oberste Gerichtshof der Vereinigten Staaten in der Rechtssache Jacobson gegen Massachusetts im Jahr 1905 an, einem Grundsatzurteil, das einen Präzedenzfall für Fälle schuf, in denen es um persönliche Freiheit und öffentliches Wohl ging. ⓘ
Louis T. Wright, ein afroamerikanischer Absolvent der Harvard Medical School (1915), führte während seines Dienstes in der Armee im Ersten Weltkrieg die intradermale Pockenimpfung für die Soldaten ein. ⓘ
Entwicklungen in der Produktion
Bis zum Ende des 19. Jahrhunderts wurde die Impfung entweder direkt mit Impfstoff durchgeführt, der auf der Haut von Kälbern hergestellt wurde, oder, vor allem in England, mit Impfstoff, der vom Kalb gewonnen und dann durch Übertragung von Arm zu Arm aufbewahrt wurde; in beiden Fällen konnte der Impfstoff zunächst auf Elfenbeinspitzen getrocknet werden, um ihn kurzfristig zu lagern oder zu transportieren, aber gegen Ende des Jahrhunderts wurden zu diesem Zweck zunehmend Glaskapillarröhrchen verwendet. In dieser Zeit gab es keine geeigneten Methoden zur Bewertung der Sicherheit des Impfstoffs, und es gab Fälle, in denen kontaminierter Impfstoff Infektionen wie Erysipel, Tetanus, Septikämie und Tuberkulose übertrug. Bei der Übertragung von Arm zu Arm bestand auch die Gefahr der Übertragung von Syphilis. Obwohl diese gelegentlich auftrat (schätzungsweise 750 Fälle bei 100 Millionen Impfungen), glaubten einige Impfkritiker, wie z. B. Charles Creighton, dass der nicht kontaminierte Impfstoff selbst eine Ursache für die Syphilis sei. Der Pockenimpfstoff war der einzige Impfstoff, der in dieser Zeit zur Verfügung stand, und der entschiedene Widerstand gegen ihn löste eine Reihe von Impfstoffkontroversen aus, die sich auf andere Impfstoffe ausweiteten und bis ins 21. ⓘ
Sydney Arthur Monckton Copeman, ein Bakteriologe der englischen Regierung, der sich für den Pockenimpfstoff interessierte, untersuchte die Auswirkungen verschiedener Behandlungsmethoden, darunter auch Glyzerin, auf die Bakterien im Impfstoff. Glyzerin wurde von einigen kontinentalen Impfstoffherstellern manchmal einfach als Verdünnungsmittel verwendet. Copeman stellte jedoch fest, dass Impfstoff, der in 50 % chemisch reinem Glyzerin suspendiert und unter kontrollierten Bedingungen gelagert wurde, nur sehr wenige "fremde" Bakterien enthielt und zufriedenstellende Impfungen ergab. Später berichtete er, dass Glyzerin die Erreger von Erysipel und Tuberkulose abtötet, wenn sie dem Impfstoff in "beträchtlicher Menge" zugesetzt werden, und dass seine Methode auf dem Kontinent weit verbreitet war. Im Jahr 1896 wurde Copeman gebeten, "besonders guten Kälberimpfstoff" für die Impfung des zukünftigen Edward VIII. zu liefern. ⓘ
Der nach Copemans Methode hergestellte Impfstoff war der einzige Typ, der ab 1899 von der englischen staatlichen Impfstelle kostenlos an öffentliche Impfer ausgegeben wurde. Gleichzeitig verbot der Vaccination Act von 1898 die Arm-zu-Arm-Impfung, wodurch die Übertragung der Syphilis durch diesen Impfstoff verhindert wurde. Privatärzte mussten jedoch Impfstoff von kommerziellen Herstellern kaufen. Obwohl die ordnungsgemäße Verwendung von Glyzerin die bakterielle Kontamination erheblich reduzierte, war das rohe Ausgangsmaterial, das von der Haut infizierter Kälber abgeschabt wurde, immer stark kontaminiert, und kein Impfstoff war völlig frei von Bakterien. Eine Untersuchung von Impfstoffen im Jahr 1900 ergab große Unterschiede in der bakteriellen Kontamination. Der vom Government Vaccine Establishment ausgegebene Impfstoff enthielt 5.000 Bakterien pro Gramm, während kommerzielle Impfstoffe bis zu 100.000 pro Gramm enthielten. Der Grad der bakteriellen Kontamination blieb unreguliert, bis der Therapeutic Substances Act von 1925 eine Obergrenze von 5.000 pro Gramm festlegte und jede Impfstoffcharge zurückwies, die Erreger von Erysipel oder Wundinfektionen enthielt. Leider verlor der Glyzerinimpfstoff bei Umgebungstemperaturen bald seine Wirksamkeit, was seine Verwendung in tropischen Klimazonen einschränkte. Er wurde jedoch noch bis in die 1970er Jahre verwendet, wenn eine ausreichende Kühlkette vorhanden war. Während der Pockentilgungskampagne wurden von den Impfstoffherstellern weiterhin in großem Umfang Tiere verwendet. Eine WHO-Umfrage unter 59 Herstellern, von denen einige mehr als eine Impfstoffquelle verwendeten, ergab, dass 39 Kälber, 12 Schafe und 6 Wasserbüffel verwendeten, während nur 3 Impfstoffe in Zellkulturen und 3 in embryonierten Hühnereiern hergestellt wurden. Während des Ersten Weltkriegs wurde englischer Impfstoff gelegentlich aus Schafen hergestellt, aber ab 1946 wurden nur noch Schafe verwendet. ⓘ
In den späten 1940er und frühen 1950er Jahren entwickelte Leslie Collier, ein englischer Mikrobiologe, der am Lister Institute of Preventive Medicine arbeitete, eine Methode zur Herstellung eines hitzestabilen gefriergetrockneten Impfstoffs in Pulverform. Collier fügte dem Impfstoff 0,5 % Phenol zu, um die Zahl der bakteriellen Verunreinigungen zu verringern, doch der entscheidende Schritt bestand darin, dem flüssigen Impfstoff 5 % Pepton zuzusetzen, bevor er in Ampullen abgefüllt wurde. Dies schützte das Virus während des Gefriertrocknungsprozesses. Nach dem Trocknen wurden die Ampullen unter Stickstoff versiegelt. Wie bei anderen Impfstoffen wurde der rekonstituierte Impfstoff bei Raumtemperatur nach 1-2 Tagen unwirksam. Der getrocknete Impfstoff war jedoch zu 100 % wirksam, wenn er nach 6 Monaten Lagerung bei 37 °C rekonstituiert wurde, so dass er in entlegene tropische Gebiete transportiert und dort gelagert werden konnte. Die Methode von Collier wurde immer häufiger angewandt und wurde mit geringfügigen Änderungen zum Standard für die Impfstoffherstellung, der von der WHO-Abteilung für Pockenausrottung übernommen wurde, als diese 1967 ihre weltweite Kampagne zur Ausrottung der Pocken einleitete; zu diesem Zeitpunkt verwendeten 23 von 59 Herstellern den Lister-Stamm. ⓘ
In einem Brief über Meilensteine in der Geschichte der Pockenimpfung, den Derrick Baxby schrieb und aus dem er zitierte, schrieb Donald Henderson, Leiter der Pockenbekämpfungseinheit von 1967 bis 1977: "Copeman und Collier haben einen enormen Beitrag geleistet, der meiner Meinung nach nie gebührend gewürdigt wurde". ⓘ
Der Pockenimpfstoff wurde durch Einritzen in die oberflächlichen Hautschichten injiziert, wobei eine Vielzahl von Instrumenten zum Einsatz kam. Sie reichten von einfachen Nadeln bis hin zu mehrspitzigen und mehrklingigen federbetriebenen Instrumenten, die speziell für diesen Zweck entwickelt wurden. ⓘ
Einen wichtigen Beitrag zur Pockenimpfung leistete in den 1960er Jahren Benjamin Rubin, ein amerikanischer Mikrobiologe, der für die Wyeth Laboratories arbeitete. Ausgehend von ersten Versuchen mit Textilnadeln, deren Ösen auf halber Strecke quer abgeschnitten waren, entwickelte er die gegabelte Nadel. Dabei handelte es sich um eine geschliffene Gabel mit zwei Zinken, die eine Dosis rekonstituierten gefriergetrockneten Impfstoffs durch Kapillarwirkung aufnehmen konnte. Sie ist einfach zu handhaben, erfordert nur ein Minimum an Schulung, ist billig in der Herstellung (5 $ pro 1000 Stück), verbraucht nur ein Viertel der Impfstoffmenge anderer Methoden und kann nach der Sterilisation mit einer Flamme immer wieder verwendet werden. 1968 wurde sie im Rahmen der WHO-Kampagne zur Pockenausrottung weltweit eingesetzt. Rubin schätzt, dass damit in den letzten Jahren der Kampagne 200 Millionen Impfungen pro Jahr durchgeführt wurden. Diejenigen, die eng an der Kampagne beteiligt waren, wurden mit dem "Orden der gegabelten Nadel" ausgezeichnet. Dieser Orden, eine persönliche Initiative von Donald Henderson, war ein von seiner Tochter entworfenes und angefertigtes Abzeichen am Revers, das aus einer zu einem "O" geformten Nadel bestand. Dies stand für "Target Zero", das Ziel der Kampagne. ⓘ
Ausrottung der Pocken
Die Ausrottung der Pocken erfolgte durch eine massive internationale Suche nach Ausbrüchen, unterstützt durch ein Impfprogramm, das 1967 begann. Organisiert und koordiniert wurde das Programm von einer Einheit der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die unter der Leitung von Donald Henderson eingerichtet wurde. Der letzte Fall auf dem amerikanischen Kontinent trat 1971 auf (Brasilien), in Südostasien (Indonesien) 1972 und auf dem indischen Subkontinent 1975 (Bangladesch). Nach zwei Jahren intensiver Suche trat der letzte endemische Fall weltweit im Oktober 1977 in Somalia auf. Eine Globale Kommission zur Zertifizierung der Pockentilgung unter dem Vorsitz von Frank Fenner prüfte die Beweise aus allen Ländern, in denen die Pocken endemisch gewesen waren, und besuchte sie, soweit erforderlich. Im Dezember 1979 kam sie zu dem Schluss, dass die Pocken ausgerottet sind; diese Schlussfolgerung wurde von der WHO-Generalversammlung im Mai 1980 bestätigt. Doch auch nach der Ausrottung der Krankheit gab es in vielen Labors noch Vorräte an Pockenviren. Angestoßen durch zwei Pockenfälle im Jahr 1978, von denen einer tödlich verlief (Janet Parker), verursacht durch einen versehentlichen und ungeklärten Bruch der Sicherheitsvorkehrungen in einem Labor der medizinischen Fakultät der Universität Birmingham, sorgte die WHO dafür, dass die bekannten Pockenvirusbestände entweder vernichtet oder in sicherere Labors verbracht wurden. 1979 waren nur noch vier Labors bekannt, die über Pockenviren verfügten. Alle englischen Bestände im St. Mary's Hospital, London, wurden 1982 in sicherere Einrichtungen in Porton Down und anschließend in die USA zu den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in Atlanta, Georgia, verlagert, und alle südafrikanischen Bestände wurden 1983 vernichtet. Bis 1984 befanden sich die einzigen bekannten Bestände im CDC in den USA und im Staatlichen Forschungszentrum für Virologie und Biotechnologie (VECTOR) in Koltsovo, Russland. Diese Staaten geben an, dass ihre Bestände der Forschung zur Bekämpfung von Biowaffen und der Absicherung dienen, falls in der Zukunft ein obskures Reservoir natürlicher Pocken entdeckt wird. ⓘ
Nach 1979 wurden von der WHO Pockenimpfstoffe in einer Größenordnung gelagert, um etwa 200 Millionen Menschen impfen zu können. Im Laufe der Jahre, nach der Eradikation, wurden die Bestände zunächst reduziert, nach Empfehlung der WHO 1986 auf 2 bis 5 Millionen Impfdosen. Um 2006 wurden aber gerade in Entwicklungsländern die Bestände wieder aufgestockt. ⓘ
Vorbereitung auf die Terrorismusbekämpfung
In den Jahren 2002 und 2003 haben die Vereinigten Staaten einige Militärangehörige und Mitarbeiter des öffentlichen Gesundheitswesens gegen das Risiko eines Biowaffenangriffs mit Pocken geimpft. Aufgrund von Sicherheitsbedenken wurden weniger als 10 % der für das öffentliche Gesundheitswesen vorgesehenen Bevölkerung geimpft. ⓘ
Am 21. April 2022 veröffentlichte die kanadische Behörde für öffentliche Dienste und Beschaffung (Public Services and Procurement Canada) eine Ausschreibung für die Bevorratung von 500.000 Dosen Pockenimpfstoff zum Schutz vor einer möglichen versehentlichen oder absichtlichen Freisetzung des ausgerotteten Virus. Am 6. Mai wurde der Auftrag an Bavarian Nordic für den Impfstoff Imvamune vergeben. Diese wurden von der kanadischen Gesundheitsbehörde (Public Health Agency of Canada) für gezielte Impfungen als Reaktion auf den Affenpockenausbruch von 2022 eingesetzt. ⓘ
Herkunft
Der Ursprung des modernen Pockenimpfstoffs war lange Zeit unklar, aber in den 2010er Jahren wurden die Pferdepocken als wahrscheinlichster Vorläufer identifiziert. Edward Jenner hatte seinen Impfstoff von einer Kuh erhalten und nannte das Virus daher Vaccinia, nach dem lateinischen Wort für Kuh. Jenner glaubte, dass sowohl die Kuhpocken als auch die Pocken Viren waren, die vom Pferd stammten und auf die Kuh übertragen wurden, und einige Ärzte folgten seiner Argumentation, indem sie ihre Patienten direkt mit Pferdepocken impften. Die Situation wurde noch unklarer, als Louis Pasteur Ende des 19. Jahrhunderts Techniken zur Herstellung von Impfstoffen im Labor entwickelte. Als die medizinischen Forscher die Viren einer seriellen Passage unterzogen, führte die unzureichende Aufzeichnung dazu, dass Laborstämme mit unklarem Ursprung entstanden. Im späten 19. Jahrhundert war nicht bekannt, ob der Impfstoff von Kuhpocken, Pferdepocken oder einem abgeschwächten Pockenstamm stammte. ⓘ
Im Jahr 1939 wies Allan Watt Downie nach, dass sich das Vacciniavirus serologisch vom "spontanen" Kuhpockenvirus unterscheidet. Durch diese Arbeit wurden Vacciniaviren und Kuhpocken als zwei getrennte Virusarten anerkannt. Der Begriff Vaccinia bezieht sich heute nur noch auf den Pockenimpfstoff, während Kuhpocken keinen lateinischen Namen mehr haben. Die Entwicklung der Ganzgenomsequenzierung in den 1990er Jahren ermöglichte es, die Genome der Orthopoxviren zu vergleichen und ihre Verwandtschaft untereinander festzustellen. Das Pferdepockenvirus wurde 2006 sequenziert, und es stellte sich heraus, dass es am engsten mit Vaccinia verwandt ist. In einem phylogenetischen Baum der Orthopoxviren bilden die Pferdepocken eine Gruppe mit den Vaccinia-Stämmen, während die Kuhpocken-Stämme eine andere Gruppe bilden. ⓘ
Die Pferdepocken sind in der freien Natur ausgestorben, und die einzige bekannte Probe wurde 1976 gesammelt. Da die Probe am Ende der Pockentilgungskampagne gesammelt wurde, zogen Wissenschaftler die Möglichkeit in Betracht, dass es sich bei den Pferdepocken um einen Vacciniastamm handelt, der in die freie Wildbahn entkommen war. Als jedoch mehr Pockenimpfstoffe sequenziert wurden, stellte sich heraus, dass ältere Impfstoffe den Pferdepocken ähnlicher sind als moderne Vaccinia-Stämme. Ein 1902 von Mulford hergestellter Pockenimpfstoff ähnelt zu 99,7 % den Pferdepocken und ist damit näher an allen bisher bekannten Vacciniastämmen. Moderne brasilianische Impfstoffe mit einem dokumentierten Einführungsdatum von 1887, die aus Material hergestellt wurden, das bei einem "Kuhpocken"-Ausbruch 1866 in Frankreich gesammelt wurde, sind den Pferdepocken ähnlicher als andere Vaccinia-Stämme. Fünf in den Jahren 1859-1873 in den Vereinigten Staaten hergestellte Pockenimpfstoffe sind einander und den Pferdepocken am ähnlichsten, ebenso wie der Mulford-Impfstoff von 1902. Einer der Impfstoffe aus den Jahren 1859-1873 wurde als neuartiger Stamm der Pferdepocken identifiziert, der ein vollständiges Gen aus der Pferdepockenprobe von 1976 enthält, das Deletionen in Vaccinia aufweist. ⓘ
Terminologie
Das Wort "Impfstoff" leitet sich von Variolae vaccinae (d. h. Pocken der Kuh) ab, dem Begriff, den Jenner für die Kuhpocken erfand und im langen Titel seines Werks An enquiry into the causes and effects of Variolae vaccinae, bekannt unter dem Namen Kuhpocken, verwendete. Vaccination, der Begriff, der bald die Kuhpockenimpfung und die Impfstoffimpfung ersetzte, wurde erstmals 1800 von Jenners Freund Richard Dunning im Druck verwendet. Ursprünglich bezogen sich die Begriffe Impfstoff/Impfung nur auf die Pocken, aber 1881 schlug Louis Pasteur auf dem 7. Internationalen Medizinerkongress vor, die Begriffe zu Ehren Jenners auf die neu eingeführten Schutzimpfungen auszuweiten. Einigen Quellen zufolge wurde der Begriff erstmals von Jenners Freund Richard Dunning im Jahr 1800 eingeführt. ⓘ
Immunologie und Impfschutz gegen die Pocken
Die Verletzung der Haut mit der Bifurkationsnadel führt zu einer zusätzlichen Aktivierung der angeborenen Immunantwort. Verschiedene Zytokine werden induziert. Für die Vermehrung der T-Zellen sind bei einer Pockenimpfung weder Interferone des Typs I noch Interleukin-12 notwendig. Bei der Impfreaktion werden neutralisierende Antikörper gebildet, die vor einer Infektion mit humanen Pockenviren schützen. Innerhalb von ein bis zwei Wochen weisen 95 % der Geimpften neutralisierende Antikörper mit einem Titer von eins zu über zehn auf. Ein Titer über Werten zwischen eins zu zwanzig und eins zu 32 (je nach Quelle) wird mit einer Immunität assoziiert. Zytotoxische T-Zellen sind an der Entfernung der Viren beteiligt. ⓘ
Der Impfschutz durch eine einzelne Pockenimpfung nimmt laut CDC nach etwa drei bis fünf Jahren ab, nach 20 Jahren sei der Impfschutz vernachlässigbar gering. Bei erfolgreicher zweimaliger Impfung kann der Schutz gegenüber schwerer Erkrankung über dreißig Jahre anhalten:
“In individuals who have been successfully revaccinated one or more times, […] it may not protect against the development of a milder form of smallpox.”
„Bei Personen, bei denen die Impfung ein oder mehrere Male erfolgreich aufgefrischt wurde, [...] schützt sie möglicherweise nicht vor der Entwicklung einer milderen Form der Pocken.“
Nach einer Studie aus dem Jahr 2003 hält der Schutz gegenüber (schwerer) Erkrankung nach einer Impfung vermutlich lebenslang an:
“Here we examine the magnitude and duration of antiviral immunity induced by one or more smallpox vaccinations. We found that more than 90% of volunteers vaccinated 25–75 years ago still maintain substantial humoral or cellular immunity (or both) against vaccinia, […] If these levels of immunity are considered to be at least partially protective, then the morbidity and mortality associated with an intentional smallpox outbreak would be substantially reduced because of pre-existing immunity in a large number of previously vaccinated individuals.”
„Hier untersuchen wir das Ausmaß und die Dauer der durch eine oder mehrere Pockenimpfungen hervorgerufenen antiviralen Immunität. Wir fanden heraus, dass mehr als 90 % der vor 25-75 Jahren geimpften Freiwilligen immer noch eine beträchtliche humorale oder zelluläre Immunität (oder beides) gegen Vaccinia besitzen, [...] Wenn man davon ausgeht, dass diese Immunität zumindest teilweise schützend wirkt, dann würde die Morbidität und Mortalität bei einem absichtlichen Pockenausbruch aufgrund der bereits bestehenden Immunität einer großen Zahl von zuvor geimpften Personen erheblich reduziert werden.“
Impfschutz gegenüber Affenpocken
Aufgrund der Ähnlichkeit der Viren schützen Impfstoffe, die zum Schutz vor den echten Pocken entwickelt wurden, auch vor Affenpocken. Diese Impfstoffe wurden bis 1976 in den westlichen Ländern und bis 1982 in der DDR als Erstimpfung allen Bewohnern kurz nach der Geburt verabreicht. ⓘ
Der aktuell erhältliche Impfstoff (Markenname Jynneos in den USA, Imvanex in der EU) enthält das Modified-Vaccinia-Ankara-Virus, das im Körper nicht vermehrungsfähig ist, und schützt mit guter Wirksamkeit (85 Prozent) vor der Infektion mit dem Affenpocken-Virus; bei rechtzeiter Gabe ist er auch noch nach der Exposition hilfreich. In den USA und Kanada hat der Impfstoff die Zulassung (in den USA seit 2019) gegen die Pocken und die Affenpocken, in der EU offiziell nur gegen die Pocken, wird aber off-label auch gegen die Affenpocken eingesetzt. ⓘ
Impfstämme
- Lister/Elstree (GB)
- Dryvax (USA)
- EM63 (GUS)
- ACAM2000 (USA)
- Modified-Vaccinia-Ankara-Virus (D)
- LC16m8 (Japan)
- CV-1 (USA)
- Western Reserve
- Copenhagen (Dänemark)
- Connaught Laboratories (Canada) ⓘ
Nebenwirkungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen umfassen bei Impfungen mit dem Impfstamm NYCBH Rötung und Schwellung am Impfort, Herzmuskel- (Myokarditis) und/oder Herzbeutelentzündung (Perikarditis) (1:2.000), Minderdurchblutung (Ischämie) (1:4.000) sowie generalisierte Vacciniavirusinfektionen (1:20.000). ⓘ
Beim weltweit meistverwendeten Impfstamm Lister/Elstree können Schmerzen an der Einstichstelle (71 %), davon in 25 % mittel oder stark sowie erhöhte Temperatur über 37,7 °C (16 %) auftreten. Weitere beobachtete Effekte sind Jucken (72 %), Rötung (27 %), ein geschwollener Achsellymphknoten (38 %), Grippe-ähnliche Symptome (40 %) und Kopfschmerzen (23 %). Bei Impflingen, die bereits zuvor eine Pockenimpfung erhalten hatten, sind die grippeähnlichen Symptome und die Rötung weniger ausgeprägt. ⓘ
Ein Problem, dass bei den früheren Pockenimpfstoffen mit vermehrungsfähigen Vaccinia-Viren auftrat, war die Autoinokulation, wenn z. B. die Impfstelle am Oberarm mit den Händen berührt wurde und die Viren dann zu den Augen verschleppt wurden, kam es dort zu Entzündungen; die Quote der Nebenwirkungen lag nach einem Fachartikel bei 10 bis 20 Meldungen von Augenentzündungen auf eine Million Geimpfte. Es kam dabei u. a. zu Pusteln auf den Augenlidern, aber auch zu Komplikationen wie Pusteln auf der Augenbindehaut und zu Hypopyon. ⓘ
Weblinks (aktueller Impfstoff)
Der aktuell zugelassene Pockenimpfstoff verwendet den Modified-Vaccinia-Ankara-Virus, der im menschlichen Körper nicht vermehrungsfähig ist; es ist das Präparat des deutsch-dänischen Unternehmens Bavarian Nordic und ist in der EU (und im UK) unter dem Namen Imvanex und in den USA unter dem Namen Jynneos (dort zugelassen seit 2019) erhältlich.
- Datenblatt zu Pockenimpfstoff Imvanex (www.ema.europa.eu, EMA, deutsch, abgerufen am 26. Mai 2022)
- Datenblatt zu Pockenimpfstoff Jynneos (www.fda.gov, FDA, englisch, abgerufen am 26. Mai 2022) ⓘ