Candesartan

Strukturformel ⓘ
Allgemeines
Freiname	Candesartan
Andere Namen	2-Ethoxy-1-{4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl}benzimidazol-7-carbonsäure (Candesartan); (±)-1-Hydroxyethyl-2-ethoxy-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]-7-benzimidazolcarboxylat (Candesartancilexetil);
Summenformel	C24H20N6O3 (Candesartan); C33H34N6O6 (Candesartancilexetil);
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes Pulver
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	604-138-8
ECHA-InfoCard	100.132.654
PubChem	2541
ChemSpider	2445
DrugBank	DB13919
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C09CA06
Wirkstoffklasse	Antihypertensiva
Wirkmechanismus	AT1-Antagonist
Eigenschaften
Molare Masse	440,45 g·mol−1 (Candesartan); 610,66 g·mol−1 (Candesartancilexetil);
Schmelzpunkt	183–185 °C; 163 °C (Zersetzung);
Löslichkeit	praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Methanol (Candesartancilexetil)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
H- und P-Sätze	H: 361‐361d‐411
	P: 201‐280‐308+313‐273‐391
Toxikologische Daten	807 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Candesartan ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/ˌkændɪˈsɑːrtən/
Handelsnamen	Atacand, andere
Andere Namen	Candesartan Cilexetil
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a601033
Schwangerschaft; Kategorie	AU: D; ;
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund
ATC-Code	C09CA06 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	Im Allgemeinen: ℞ (Verschreibungspflichtig);
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	15% (Candesartan Cilexetil)
Stoffwechsel	Candesartan-Cilexetil: Darmwand; Candesartan: Leber (CYP2C9)
Eliminationshalbwertszeit	9 Stunden
Ausscheidung	Niere 33%, fäkal 67%
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung 2-ethoxy-1-({4-[2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methyl)-1H-1,3-benzodiazole-7-carboxylic acid;
CAS-Nummer	139481-59-7 ;
PubChem CID	2541;
IUPHAR/BPS	587;
DrugBank	DB00796 ;
ChemSpider	2445 ;
UNII	S8Q36MD2XX;
KEGG	D00626 ;
ChEBI	CHEBI:3347 ;
ChEMBL	ChEMBL1016 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C24H20N6O3
Molare Masse	440,463 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES CCOc2nc1cccc(C(=O)O)c1n2Cc5ccc(c3ccccc3c4nn[nH]n4)cc5;
	InChI InChI=1S/C24H20N6O3/c1-2-33-24-25-20-9-5-8-19(23(31)32)21(20)30(24)14-15-10-12-16(13-11-15)17-6-3-4-7-18(17)22-26-28-29-27-22/h3-13H,2,14H2,1H3,(H,31,32)(H,26,27,28,29) ; Schlüssel:HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N ;
	(Was ist das?) (Überprüfen)

Candesartan ist ein Angiotensin-Rezeptorblocker, der hauptsächlich zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz eingesetzt wird. Candesartan hat eine sehr niedrige Erhaltungsdosis. Der Metabolismus des Medikaments ist einzigartig, da es sich um ein kaskadierendes Pro-Drug handelt. Candesartan hat eine gute Bioverfügbarkeit und ist der wirksamste unter den AT-1-Rezeptor-Antagonisten. ⓘ

Es wurde 1990 patentiert und 1997 für die medizinische Verwendung zugelassen. ⓘ

Candesartan ist ein Arzneistoff, der als Antihypertonikum bei der essentiellen arteriellen Hypertonie sowie zur Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz zugelassen ist. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Bluthochdruck

Wie andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist Candesartan für die Behandlung von Bluthochdruck angezeigt. Candesartan hat eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung, wenn es mit einem Diuretikum, wie Chlorthalidon, kombiniert wird. Es ist in einer fixen Kombinationsformulierung mit einer niedrigen Dosis des Thiaziddiuretikums Hydrochlorothiazid erhältlich. Candesartan/Hydrochlorothiazid-Kombinationspräparate werden unter verschiedenen Handelsnamen vertrieben, darunter Atacand Plus, Hytacand, Blopress Plus, Advantec und Ratacand Plus. ⓘ

Kongestive Herzinsuffizienz

Angiotensinrezeptorblocker wie Candesartan und Valsartan haben in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, dass sie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF ≤40 %) aufweisen und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer nicht vertragen, die Zahl der Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz und die Zahl der kardiovaskulären Todesfälle verringern. ⓘ

Prähypertension

In einer vierjährigen, randomisierten, kontrollierten Studie wurde Candesartan mit Placebo verglichen, um festzustellen, ob es die Entwicklung eines ausgeprägten Bluthochdrucks bei Menschen mit so genannter Prähypertension verhindern oder hinauszögern kann. In den ersten beiden Jahren der Studie erhielt die Hälfte der Teilnehmer Candesartan, während die andere Hälfte ein Placebo erhielt; Candesartan verringerte das Risiko, einen Bluthochdruck zu entwickeln, in diesem Zeitraum um fast zwei Drittel. In den letzten beiden Jahren der Studie wurden alle Teilnehmer auf Placebo umgestellt. Am Ende der Studie hatte Candesartan das Risiko, an Bluthochdruck zu erkranken, deutlich gesenkt, und zwar um mehr als 15 %. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten, häufiger auf als bei denen, die Candesartan erhielten. ⓘ

Vorbeugung von Vorhofflimmern

Die Ergebnisse einer im Jahr 2005 abgeschlossenen Meta-Analyse zeigten eine Verringerung des Vorhofflimmerns bei Patienten mit systolischer linksventrikulärer Dysfunktion, die mit Candesartan, einem anderen Angiotensin-Rezeptorblocker oder einem Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer behandelt wurden. Für den Einsatz von Candesartan spricht auch eine Analyse der CHARM-Studie, die eine Verringerung des Vorhofflimmerns bei Patienten mit systolischer linksventrikulärer Dysfunktion ergab. Während diese Studien einen potenziellen zusätzlichen Nutzen von Candesartan bei Patienten mit systolischer linksventrikulärer Dysfunktion gezeigt haben, sind weitere Studien erforderlich, um die Rolle von Candesartan bei der Vorbeugung von Vorhofflimmern in anderen Bevölkerungsgruppen weiter zu erhellen. ⓘ

Diabetische Retinopathie

Es ist erwiesen, dass blutdrucksenkende Medikamente das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie verlangsamen können; die Rolle von Candesartan speziell bei der Verringerung des Fortschreitens bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes ist noch umstritten. Die Ergebnisse einer Studie aus dem Jahr 2008 an Patienten mit Typ-1-Diabetes zeigten, dass Candesartan im Vergleich zu Placebo keinen Vorteil bei der Verringerung des Fortschreitens der diabetischen Retinopathie bietet. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes konnte Candesartan den Schweregrad einer leichten bis mittelschweren diabetischen Retinopathie nachweislich umkehren (eine Rückbildung bewirken). Die in diesen Studien untersuchten Patientenpopulationen beschränkten sich überwiegend auf Kaukasier und Personen unter 75 Jahren, so dass eine Verallgemeinerung dieser Ergebnisse auf andere Bevölkerungsgruppen mit Vorsicht zu genießen ist. ⓘ

Migräne-Prophylaxe

In zwei kleinen randomisierten, kontrollierten Cross-over-Studien erwies sich Candesartan als wirksam für die Migräneprophylaxe; weitere Studien würden jedoch das Vertrauen in seine Verwendung für diese Indikation stärken. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, kann Candesartan, wenn es von schwangeren Frauen während des zweiten oder dritten Trimesters eingenommen wird, den sich entwickelnden Fötus schädigen und in einigen Fällen sogar zum Tod führen. Symptomatische Hypotonie kann bei Personen auftreten, die Candesartan einnehmen und einen Volumen- oder Salzmangel haben, wie es auch bei der gleichzeitigen Verabreichung von Diuretika der Fall sein kann. Es kann zu einer Verringerung der glomerulären Filtrationsrate der Nieren kommen; Menschen mit Nierenarterienstenose haben ein höheres Risiko. Es kann eine Hyperkaliämie auftreten; bei Personen, die gleichzeitig Spironolacton oder Eplerenon einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko. ⓘ

Aufgrund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems kann eine Anämie auftreten. ⓘ

Wie bei anderen Angiotensin-Rezeptorblockern kann Candesartan selten schwere Leberschäden verursachen. ⓘ

Candesartan Cilexetil ⓘ

Chemie und Pharmakokinetik

Candesartan wird als Cyclohexyl-1-hydroxyethylcarbonat-(Cilexetil-)Ester, bekannt als Candesartan Cilexetil, vermarktet. Candesartan-Cilexetil wird während der Resorption durch Esterasen in der Darmwand vollständig in den aktiven Candesartan-Anteil umgewandelt. Der erste Schritt im kaskadenartigen Pro-Drug-Mechanismus von Candesartan besteht darin, dass das Carbonat hydrolysiert wird. Das Carbonat wird hydrolysiert und setzt Kohlendioxid frei. Der Metabolit in diesem Schritt ist Cyclohexanol, eine relativ ungiftige Verbindung, die für die Entwicklung des Arzneimittels von Vorteil ist. Der andere Aspekt des kaskadierenden Prodrugs ist das O-CH-CH3-Molekül, das in Essigsäure umgewandelt wird, die ein weiteres Produkt der kaskadierenden Nebenreaktion ist. Ähnlich wie bei Cyclohexanol ist der Metabolit Essigsäure relativ ungiftig und stellt daher eine geringere Gefahr dar, wenn er während der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels entsteht. ⓘ

Durch die Verwendung einer Prodrug-Form wird die Bioverfügbarkeit von Candesartan erhöht. Dennoch ist die absolute Bioverfügbarkeit mit 15 % (Candesartan-Cilexetil-Tabletten) bis 40 % (Candesartan-Cilexetil-Lösung) relativ gering. Seine IC₅₀ liegt bei 15 μg/kg. Candesartan wird nicht in seiner aktiven Form verabreicht, da die Verabreichung des Prodrugs höhere Dosen erfordern würde und ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil aufweist. ⓘ

Geschichte

Die als TCV-116 (Candesartan) bekannte Verbindung wurde von japanischen Wissenschaftlern an Standard-Laborratten untersucht. In den Jahren 1992-1993 wurden Tierstudien veröffentlicht, die die Wirksamkeit des Wirkstoffs zeigten, und im Sommer 1993 wurde eine Pilotstudie am Menschen veröffentlicht. ⓘ

Bezeichnungen

Das Prodrug Candesartan Cilexetil wird von AstraZeneca und Takeda Pharmaceuticals vermarktet, allgemein unter den Handelsnamen Blopress, Atacand, Amias und Ratacand. Es ist auch in generischer Form erhältlich. ⓘ

Wirkung

Candesartan ist ein Vertreter der Gruppe der AT₁-Antagonisten. Die Wirkung von Candesartan beruht auf einer nicht-kompetitiven Hemmung des AT₁-Rezeptors. ⓘ

Candesartancilexetil (Prodrug) ⓘ

Pharmazeutisch verwendet wird der Resorptionsester Candesartancilexetil (synonym: Candesartanhexetil). Dieses Prodrug wird erst im Körper beim Durchtritt der Schleimhaut des Dünndarms in die eigentliche Wirkform Candesartan überführt. ⓘ

Nach Einnahme von Candesartan kann es häufig zu Nebenwirkungen wie Atemwegsinfektion, Schwindel, Kopfschmerzen, erhöhten Kaliumwerten im Blut, niedrigem Blutdruck und Einschränkung der Nierenfunktion kommen. Dennoch gilt Candesartan – im Vergleich zu anderen blutdrucksenkenden Mitteln – als nebenwirkungsarm. ⓘ

Die Bioverfügbarkeit beträgt 14 % (Candesartancilexetil Tabletten) bis 40 % (Candesartancilexetil als Lösung) und die Plasmahalbwertszeit ca. 9 Stunden. ⓘ

Candesartan wird biliär zu 67 % sowie renal zu 33 % ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert. Zudem wird es in geringerem Umfang in der Leber durch das Enzym CYP2C9 metabolisiert. ⓘ

Candesartan besitzt in seiner chemischen Struktur einen Tetrazol-Ring und gehört damit zu jenen Sartanen, die potentiell durch das Auftreten von Nitrosamin-Verunreinigungen gefährdet sein können („Valsartan-Skandal“). ⓘ

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Candesartan ist für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:

Behandlung von Bluthochdruck (arterielle Hypertonie) bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren
Behandlung von Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 %), wenn ACE-Hemmer nicht vertragen werden ⓘ

Die Behandlung mit Candesartan zusätzlich zu einem ACE-Hemmer ist laut Zulassung zwar ebenfalls möglich, sofern Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden. Jedoch wird die additive Gabe von AT₁-Antagonisten wie Candesartan zusätzlich zu ACE-Hemmern durch aktuelle Leitlinien nicht mehr empfohlen. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Candesartan kann Nebenwirkungen hervorrufen. Zu den häufig auftretenden Nebenwirkungen zählen Schwindel, Kopfschmerzen, Atemwegsinfektionen, niedriger Blutdruck, Nierenfunktionsstörungen sowie erhöhte Kaliumwerte im Blut. ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate: Atacand (protect) (D, A, CH), Blopress/Blopresid (D, A, CH), Pemzek (CH), Amias, diverse Generika, Candecor ⓘ

Kombinationspräparate: Atacand plus (forte) (D, A, CH), Blopress plus (D, A, CH), Pemzek plus (CH), diverse Generika (D, A, CH) ⓘ