Sanfilippo-Syndrom
| Sanfilippo-Syndrom (MPS III) ⓘ | |
|---|---|
| Andere Namen | Mukopolysaccharidose III; MPS III |
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| 12-jähriges Mädchen mit Sanfilippo-Syndrom Typ A | |
| Aussprache |
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| Symptome | Fortschreitende geistige Behinderung; Hyperaktivität; Demenz; Verlust der Mobilität |
| Gewöhnlicher Ausbruch | Geburt; die Symptome treten gewöhnlich zwischen dem 2. und 6. |
| Dauer | Lebenslang |
| Typen | Sanfilippo-Syndrom Typ A, B, C und D |
| Ursachen | Vererbter Enzymmangel |
| Diagnostische Methode | MPS-Urintest (in der Regel der erste Test), Gentest oder Enzymtest im Blut |
| Differenzialdiagnose | Autismus-Spektrum-Störung |
| Prognosen | Die Lebenserwartung ist verkürzt; die meisten Patienten überleben bis ins frühe Teenageralter, aber einige können bis zu 30 Jahre alt werden |
| Häufigkeit | 1 von 70.000 |
Das Sanfilippo-Syndrom, auch bekannt als Mukopolysaccharidose Typ III (MPS III), ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die hauptsächlich das Gehirn und das Rückenmark betrifft. Sie wird durch eine Anhäufung großer Zuckermoleküle, so genannter Glykosaminoglykane (auch GAG oder Mukopolysaccharide genannt), in den Lysosomen des Körpers verursacht. ⓘ
Betroffene Kinder zeigen bei der Geburt in der Regel keine Anzeichen oder Symptome, obwohl einige frühe Anzeichen Atemprobleme bei der Geburt, eine große Kopfgröße und ein Nabelbruch sein können. In der frühen Kindheit beginnen sie, Entwicklungsstörungen und den Verlust von zuvor erlernten Fähigkeiten zu entwickeln. In späteren Stadien der Erkrankung können sie Krampfanfälle und Bewegungsstörungen entwickeln. Patienten mit Sanfilippo-Syndrom werden in der Regel bis ins Jugend- oder frühe Erwachsenenalter alt. ⓘ
| Klassifikation nach ICD-10 ⓘ | |
|---|---|
| E76.2 | Sonstige Mukopolysaccharidosen Sanfilippo-Krankheit |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
Betroffene Kinder sind bei Geburt unauffällig. Doch ab dem zweiten bis vierten Lebensjahr verzögert sich die geistige Entwicklung. Bereits erlernte Fähigkeiten gehen teilweise wieder zurück. Die Kinder zeigen ein extrem unruhiges Verhalten (Hyperaktivität). Etwa im zweiten Lebensjahrzehnt tritt die Verhaltensstörung in den Hintergrund und wird von einer zunehmenden spastischen Lähmung abgelöst. Im Gegensatz zu den übrigen Mucopolysaccharidosen schädigt dieses Syndrom vor allem das Gehirn; andere Organe werden weniger gestört. Die Patienten sind in der Regel normalwüchsig und haben geringe Skelettauffälligkeiten. ⓘ
Behandlungen waren rein symptombezogen, solange es keine ursächliche Therapie gab. Mit gentechnischen Methoden sind im frühen Kindesalter Heilungserfolge zu verzeichnen. ⓘ
Anzeichen und Symptome
Die Krankheit manifestiert sich bei Kleinkindern. Die ersten Symptome treten in der Regel zwischen dem zweiten und sechsten Lebensjahr auf. Betroffene Säuglinge erscheinen normal, obwohl ein leichter Gesichtsdysmorphismus auffallen kann. Von allen MPS-Krankheiten weist das Sanfilippo-Syndrom die wenigsten körperlichen Anomalien auf. Nach einem anfänglichen symptomfreien Intervall zeigen die Patienten in der Regel eine Verlangsamung der Entwicklung und/oder Verhaltensprobleme, gefolgt von einem fortschreitenden intellektuellen Verfall, der zu einer schweren Demenz und einer fortschreitenden motorischen Erkrankung führt. Der Spracherwerb ist oft langsam und unvollständig. ⓘ
Die Krankheit führt zu zunehmenden Verhaltensstörungen wie Wutausbrüchen, Hyperaktivität, Zerstörungswut, aggressivem Verhalten, Appetitlosigkeit, Schwierigkeiten beim Toilettengang und Schlafstörungen. Da die betroffenen Kinder anfangs über eine normale Muskelkraft und Mobilität verfügen, können die Verhaltensstörungen schwer zu bewältigen sein. Insbesondere der gestörte Schlaf stellt für die Betreuer ein großes Problem dar. ⓘ
In der Endphase der Krankheit werden die Kinder zunehmend unbeweglich und reaktionsunfähig, benötigen oft einen Rollstuhl und entwickeln Schluckstörungen und Krampfanfälle. Die Lebenserwartung eines betroffenen Kindes geht in der Regel nicht über das späte Teenageralter bis Anfang zwanzig hinaus. ⓘ
Menschen mit MPS Typ III haben in der Regel leichte Skelettanomalien; bei Patienten mit der schweren Form kann eine Osteonekrose des Oberschenkelkopfes auftreten. Eine Atrophie des Sehnervs, Taubheit und Mittelohrentzündung können bei mittelschweren bis schweren Fällen auftreten. Weitere Merkmale sind grobe Gesichtszüge, dicke Lippen, Synophrie und steife Gelenke. ⓘ
Es ist schwierig, klinisch zwischen den vier Typen des Sanfilippo-Syndroms zu unterscheiden. Typ A ist jedoch in der Regel der schwerste Subtyp, der sich durch ein frühes Auftreten, einen raschen klinischen Verlauf mit schweren Symptomen und eine kurze Überlebensdauer auszeichnet. Das mittlere Sterbealter von Kindern, die an Typ A erkrankt sind, liegt bei 15,4 ± 4,1 Jahren. ⓘ
Es ist wichtig, dass einfache und behandelbare Erkrankungen wie Ohrinfektionen und Zahnschmerzen nicht übersehen werden, weil Verhaltensprobleme die Untersuchung erschweren. Kinder mit MPS Typ III haben oft eine erhöhte Schmerztoleranz. Beulen, blaue Flecken oder Ohrinfektionen, die für andere Kinder schmerzhaft wären, bleiben bei Kindern mit MPS Typ III oft unbemerkt. Bei einigen Kindern mit MPS Typ III kann es während und nach einer Operation zu Problemen mit der Blutgerinnung kommen. ⓘ
Genetik
Mutationen in vier verschiedenen Genen können zum Sanfilippo-Syndrom führen. Diese Störung wird autosomal rezessiv vererbt. Menschen mit zwei Arbeitskopien des Gens sind nicht betroffen. Menschen mit einer funktionierenden Kopie sind genetische Träger des Sanfilippo-Syndroms. Sie haben keine Symptome, können aber das defekte Gen an ihre Kinder weitergeben. Menschen mit zwei defekten Kopien leiden unter dem Sanfilippo-Syndrom. ⓘ
| Sanfilippo-Syndrom-Typ | Gen | Enzym | Chromosomale Region | Anzahl der bekannten Mutationen, die diesen Typ verursachen ⓘ |
|---|---|---|---|---|
| Typ A | SGSH | Heparan-N-Sulfatase | 17q25.3 | 137 |
| Typ B | NAGLU | Alpha-N-Acetylglucosaminidase | 17q21.2 | 152 |
| Typ C | HGSNAT | Acetyl-CoA:Alpha-Glucosaminid N-Acetyltransferase | 8p11.21 | 64 |
| Typ D | GNS | N-Acetylglucosamin-6-Sulfatase | 12q14.3 | 23 |
Mechanismus
Glykosaminoglykane (GAGs) sind Ketten von Zuckermolekülen. Sie befinden sich in der extrazellulären Matrix und der Zellmembran oder sind in den sekretorischen Granula gespeichert. GAGs werden im Lysosom der Zelle gespeichert und durch Enzyme wie Glykosidasen, Sulfatasen und Acetyltransferasen abgebaut. Ein Mangel an diesen Enzymen führt zu den vier Subtypen von MPS III. ⓘ
Diagnose
Die Sanfilippo-Syndrom-Typen A, B, C und D gelten als klinisch ununterscheidbar, obwohl Mutationen in verschiedenen Genen für jede Krankheit verantwortlich sind. Die folgenden Ausführungen gelten daher für alle vier Formen. ⓘ
Bei einer Urinuntersuchung können erhöhte Heparansulfatwerte im Urin nachgewiesen werden. Alle vier Formen des Sanfilippo-Syndroms weisen erhöhte GAG-Konzentrationen im Urin auf; dies gilt jedoch weniger für das Sanfilippo-Syndrom als für andere MPS-Erkrankungen. Außerdem sind die GAG-Spiegel im Urin bei Säuglingen und Kleinkindern höher als bei älteren Kindern. Um einen falsch-negativen Urintest aufgrund von Verdünnung zu vermeiden, ist es wichtig, dass eine Urinprobe gleich am Morgen genommen wird. ⓘ
Die Diagnose kann durch Enzymtests an Hautfibroblasten und weißen Blutkörperchen bestätigt werden. Der Enzymtest gilt als das glaubwürdigste Diagnoseinstrument, da er feststellt, ob die Enzyme, die normalerweise in dem für den Abbau von Heparansulfat verantwortlichen zellulären Stoffwechselweg vorhanden sind, vorhanden sind oder nicht, und somit eine endgültige Antwort liefert. Dieser Test ist auch ideal für jüngere Patienten, bei denen die Entnahme einer brauchbaren Urinprobe schwierig oder unmöglich ist. Ein weiteres Diagnoseinstrument kann die Gensequenzierung sein. Wenn die genetische Mutation, die der Patient in sich trägt, jedoch noch nie gesehen oder erfasst wurde, würde der Patient ein falsches Negativ erhalten. ⓘ
Eine pränatale Diagnose ist durch eine Chorionzottenbiopsie oder eine Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese) möglich. ⓘ
Behandlungen
Die Behandlung bleibt weitgehend unterstützend. Die Verhaltensstörungen von MPS-III sprechen schlecht auf Medikamente an. Bei frühzeitiger Diagnose kann ein Knochenmarkersatz sinnvoll sein. Obwohl das fehlende Enzym hergestellt und intravenös verabreicht werden kann, kann es die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen und daher die neurologischen Manifestationen der Krankheit nicht behandeln. Zusammen mit vielen anderen lysosomalen Speicherkrankheiten stellt MPS-III ein Modell für eine monogenetische Krankheit dar, die das zentrale Nervensystem betrifft. ⓘ
Mehrere vielversprechende Therapien befinden sich in der Entwicklung. Das französische Unternehmen Lysogene führt derzeit eine klinische Studie der Phase II/III zu einer gentherapeutischen Behandlung durch. Andere potenzielle Therapien umfassen die chemische Modifizierung defekter Enzyme, damit sie die Blut-Hirn-Schranke durchdringen können, die Stabilisierung des abnormen, aber aktiven Enzyms, um seinen Abbau zu verhindern, und die Implantation von Stammzellen, die das fehlende Enzym stark exprimieren. Damit eine künftige Behandlung erfolgreich sein kann, muss sie so früh wie möglich eingesetzt werden. Derzeit wird MPS-III hauptsächlich klinisch diagnostiziert, und in diesem Stadium ist es wahrscheinlich zu spät für eine wirksame Behandlung. Neugeborenen-Screening-Programme würden die frühestmögliche Diagnose ermöglichen. ⓘ
Das Flavonoid Genistein vermindert die Anhäufung von GAGs. In-vitro-Studien, Tierversuche und klinische Experimente deuten darauf hin, dass die Symptome der Krankheit durch eine angemessene Genistein-Dosis gelindert werden können. Trotz seiner nachgewiesenen positiven Eigenschaften hat Genistein auch toxische Nebeneffekte. ⓘ
Um die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für das Sanfilippo-Syndrom zu beschleunigen, wurden mehrere Unterstützungs- und Forschungsgruppen gegründet. ⓘ
Die Teilnehmer der allerersten Präferenzstudie für das Sanfilippo-Syndrom sprachen sich für klinische Studien aus, die den Schwerpunkt von primären kognitiven Ergebnissen auf andere systemübergreifende Endpunkte verlagern, und die Wahrnehmung nicht kurativer Therapien ergab eine Präferenz für Behandlungsoptionen, die das Fortschreiten der Störung aufhalten oder verlangsamen, um die aktuelle Funktion des Kindes zu erhalten und die Lebensqualität zu sichern. ⓘ
Prognosen
Laut einer Studie über Patienten mit Sanfilippo-Syndrom variiert die mittlere Lebenserwartung je nach Subtyp. Beim Sanfilippo-Syndrom Typ A lag das mittlere Sterbealter (± Standardabweichung) bei 15,22 ± 4,22 Jahren. Bei Typ B lag es bei 18,91 ± 7,33 Jahren und bei Typ C bei 23,43 ± 9,47 Jahren. Die durchschnittliche Lebenserwartung für Typ A hat sich seit den 1970er Jahren erhöht. ⓘ
Epidemiologie
Die Inzidenz des Sanfilippo-Syndroms ist geografisch unterschiedlich und liegt in Nordirland bei etwa 1 Fall pro 280.000 Lebendgeburten, in Australien bei 1 Fall pro 66.000 und in den Niederlanden bei 1 Fall pro 50.000. ⓘ
In der australischen Studie wurde die folgende Inzidenz für jeden Subtyp des Sanfilippo-Syndroms geschätzt:
| Sanfilippo-Syndrom-Typ | Ungefähre Inzidenz | Prozentsatz der Fälle | Alter des Auftretens ⓘ |
|---|---|---|---|
| A | 1 von 100.000 | 60% | 1.5–4 |
| B | 1 von 200.000 | 30% | 1–4 |
| C | 1 von 1.500.000 | 4% | 3–7 |
| D | 1 von 1.000.000 | 6% | 2–6 |
Geschichte
Die Krankheit beschrieb erstmals 1963 der amerikanische Biochemiker und Kinderarzt Sylvester Sanfilippo mit Kollegen. In der Folge wurde das Syndrom nach dem Erstautor benannt. ⓘ
Auswirkungen auf das Pflegepersonal
Die Betreuer von Kindern mit Sanfilippo-Syndrom stehen aufgrund der Komplexität der Krankheit vor einer Reihe von besonderen Herausforderungen. Kliniker wissen nur wenig über die familiären Erfahrungen bei der Pflege von Sanfilippo-Patienten und darüber, wie sich die Erfahrungen der Pfleger mit zunehmendem Alter der Patienten verändern und weiterentwickeln. Die Belastung und die Auswirkungen auf die Lebensqualität der Pflegenden sind nur unzureichend definiert, und es fehlt an Leitlinien für bewährte Praktiken für Kliniker. ⓘ
Eine Gruppe internationaler klinischer Berater mit Fachwissen über die Betreuung pädiatrischer Patienten mit Sanfilippo, lysosomale Speicherkrankheiten und das Leben als Betreuer eines Kindes mit Sanfilippo veröffentlichte im Juli 2019 im Orphanet Journal of Rare Diseases einen Best-Practice-Leitfaden, der Klinikern helfen soll, die Herausforderungen zu verstehen, denen Betreuer gegenüberstehen. ⓘ
Die Gruppe überprüfte die Hauptaspekte der mit Sanfilippo B verbundenen Belastung der Betreuer, indem sie die Art und die Auswirkungen der Krankheit auf Patienten und Betreuer identifizierte und quantifizierte. Die Empfehlungen basierten auf den Ergebnissen qualitativer und quantitativer Untersuchungen. ⓘ
Die Autoren des Artikels berichten Folgendes: "Die Pflege von Patienten mit Sanfilippo B wirkt sich auf alle Aspekte des Familienlebens aus und verändert sich mit zunehmendem Alter des Patienten und dem Fortschreiten der Krankheit. Wichtige Faktoren, die zur Belastung der Pflegekräfte beitragen, sind Schlafstörungen, impulsives und hyperaktives Verhalten sowie Kommunikationsschwierigkeiten ... Die Belastung der Pflegeperson blieb während des gesamten Lebens des Patienten hoch und hatte in Verbindung mit der körperlichen Belastung durch die tägliche Pflege eine kumulative Wirkung, die zu erheblichem psychischen Stress führte." ⓘ
Darüber hinaus fordern die Autoren eine Änderung des mit Sanfilippo assoziierten Narrativs: "Das Gremium war sich einig, dass das wahrgenommene aggressive Verhalten des Kindes besser als 'körperliche Impulsivität' beschrieben werden sollte und von der Öffentlichkeit oft missverstanden wird. Wichtig ist, dass die fehlende Intentionalität des kindlichen Verhaltens von Eltern und Gremiumsmitgliedern erkannt und geteilt wird ... Die Eltern versuchen möglicherweise, ihr Kind vor der Öffentlichkeit zu schützen und Situationen zu vermeiden, die Kritik an ihren Erziehungsfähigkeiten hervorrufen könnten." ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Die Gemeinschaft der Sanfilippo-Familien, Stiftungen, Wissenschaftler und Forscher sowie Industriepartner und Mitarbeiter auf der ganzen Welt haben den 16. November zum World Sanfilippo Awareness Day erklärt. ⓘ
Der World Sanfilippo Awareness Day soll das Bewusstsein für das Sanfilippo-Syndrom schärfen und weltweit Gespräche darüber anregen. Der Welt-Sanfilippo-Tag wird zu Ehren der Kinder begangen, die heute weltweit mit dem Sanfilippo-Syndrom leben, und zu Ehren derer, die daran gestorben sind. Er ehrt auch die Familien der Kinder mit Sanfilippo-Syndrom. Der 16. November 2019 war das erste Jahr, in dem der Welt-Sanfilippo-Tag begangen wurde. ⓘ
Symptome
Bei Geburt sind die Kinder völlig unauffällig. Über die Entwicklung der Symptome gibt es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nur wenige Studien. Bei ausgeprägten Verläufen bleiben die Kinder ab dem zweiten bis vierten Lebensjahr zunehmend in ihrer Entwicklung zurück. Sie bekommen ein auffällig unruhiges, überaktives und möglicherweise aggressives, zerstörerisches Verhalten. In dieser Phase haben die Betroffenen ausgeprägte Schlafstörungen. Die Kinder sprechen immer weniger und verlieren auch allmählich das Sprachverständnis. Später kommen zunehmende Lähmungserscheinungen hinzu. Die Betroffenen verlieren die Gehfähigkeit schließlich aufgrund einer spastischen Lähmung ganz. Dazu treten Schluckstörungen, die zunehmend zu Schwierigkeiten bei der Ernährung führen. Auch eine Epilepsie kann Ausdruck der zunehmenden Störung der Hirnfunktion sein. ⓘ
Eine Studie aus dem Jahr 2010 kommt zu dem Schluss, dass bei fast 80 % der Betroffenen der Verlauf wesentlich abgeschwächter und der Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten nur gering ausgeprägt sei. Im Wesentlichen können diese Kinder ohne große Einschränkungen das Erwachsenenalter erreichen. ⓘ
Gegenüber den Symptomen von Seiten des Nervensystems sind die Krankheitserscheinungen an anderen Organen im Vergleich zu den übrigen Mucopolysaccharidosen gering ausgeprägt: die Körperlänge erreicht fast normale Ausmaße, die Gesichtszüge werden erst mit ausgeprägtem Abbau der Gehirnfunktion etwas vergröbert. Lediglich das Haar ist auffallend dick und spröde. Auch die Augenbrauen sind so buschig, dass sie manchmal in der Mitte zusammenwachsen. Der Verlauf ist sehr variabel, je nach Schweregrad versterben die Mehrzahl der Erkrankten im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt. ⓘ
Therapien
Da das Sanfilippo-Syndrom eine erblich bedingte Erkrankung darstellt, war eine ursächliche Behandlung lange nicht möglich. ⓘ
Behandlung der Symptome
Im Juli 2014 wurde am UKE in Hamburg eine Studie gestartet, bei der das erste Kind (3 Jahre alt) in Deutschland erstmals mit der neuen Enzymersatztherapie für MPS IIIa behandelt wurde. Gleichzeitig begann eine solche Behandlung an mehreren europäischen Universitätskliniken. Eine zugelassene Enzymersatztherapie, wie es sie für andere Typen der Mucopolysaccharidosen gibt, existiert für den Typ III jedoch nicht. ⓘ
Symptomatisch können die Hyperaktivität und die Schlafstörungen medikamentös behandelt werden. Allerdings reagiert jedes Kind anders auf die verschiedenen Medikamente und diese können nach einer gewissen Zeit ihre Wirkung auch wieder verlieren, so dass für jeden Patienten eine individuelle Behandlung herausgefunden werden muss. Bei ausgeprägt überaktivem und aggressivem Verhalten sind entsprechende Schutzmaßnahmen in der häuslichen Umgebung nötig, damit sich die Kinder nicht selbst verletzen. Treten Schluckstörungen auf, kann nach einem Übergang auf breiige Kost auch eine Ernährung über eine Magensonde nötig werden. Mit zunehmendem Verlust der Gehfähigkeit kommt es vermehrt zu Versteifungen der Gelenke. Diesen kann mit Krankengymnastik vorgebeugt werden ⓘ
Behandlung der Ursache
Bei einigen Mucopolysaccharidosen kann unter bestimmten Umständen fremdes Knochenmark den Verlauf der Erkrankung abmildern, insbesondere wenn die Transplantation vor Eintritt der Skelettveränderungen durchgeführt wird. Für das Sanfilippo-Syndrom ist diese prinzipiell nicht empfohlen. Dennoch gibt es einzelne Berichte über verminderte Behinderungen nach Knochenmarktransplantation auch bei dieser Krankheit. ⓘ
Gentherapien sind in klinischer Erprobung beim Menschen. Bereits im Sommer 2015 startete in Barcelona eine Studie zu Mucopolysaccharidose Typ II (Hurler). ⓘ
Robert Wynn ist Experte für menschliche Stammzellen. Am Royal Manchester Children's Hospital entwickelte er eine gentechnische Methode, das Sanfilippo-Syndrom im frühen Kindesalter ursächlich zu heilen. Aus dem Knochenmark eines derart kranken Kindes werden Stammzellen entnommen und im Labor mit Hilfe einer Genfähre (eines Vektors) genetisch korrigiert. Als Vektor dient ein infektiöses, ansonsten aber unschädlich gemachtes HI-Virus. Nachdem durch Chemotherapie die genetisch defekten Stammzellen ausgeschaltet sind, werden dem Kind die eigenen, genetisch reparierten Stammzellen mittels Infusion zurückgegeben. ⓘ
Die HIV-Vektor-Technik entwickelte Luigi Naldini am Gentherapie-Institut San-Raffaele in Mailand. Er erprobte sie erstmals an Kindern mit Leukodystrophie, einer genetisch bedingten Erkrankung des Zentralnervensystems. ⓘ
Zum Erfolg einer Behandlung mittels Vektor trägt der Zufall bei. Denn es ist nicht zu bestimmen, an oder in welchem Chromosom das mit korrektem Gen beladene HIV aufgenommen wird. Zielgenauer und damit effektiver werden derartige somatische Genkorrekturen mit der CRISPR/Cas-Methode durchzuführen sein. ⓘ
Erkrankungen bei Tieren
Sehr selten kommt eine Mukopolysaccharidose Typ III auch bei Hunden vor. Häufiger betroffene Rassen beim Typ IIIa sind Rauhaardackel und Neuseeländischer Huntaway, beim Typ IIIb der Schipperke. ⓘ