Neurofibromatose

Klassifikation nach ICD-10
Q85.0	Neurofibromatose (nicht bösartig)
	ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Neurofibromatose ⓘ
Neurofibromatose ⓘ
	Rücken einer älteren Frau mit Neurofibromatose Typ 1
Fachgebiet	Neurochirurgie, Neurologie, Neuroonkologie
Symptome	Kleine Knoten in der Haut, Skoliose, Hörverlust, Sehverlust
Übliches Auftreten	Geburt bis frühes Erwachsenenalter
Dauer	Lebenslang
Arten	Neurofibromatose Typ 1 (NF1), Neurofibromatose Typ 2 (NF2), Schwannomatose
Ursachen	Genetisch
Diagnostische Methode	Symptome, Gentests
Behandlung	Operation, Strahlentherapie
Prognose	NF1: variabel, aber in den meisten Fällen normale Lebenserwartung; NF2: verkürzte Lebenserwartung
Häufigkeit	1 von 3.000 Menschen (Vereinigte Staaten)

Neurofibromatose (NF) ist eine Gruppe von drei Erkrankungen, bei denen Tumore im Nervensystem wachsen. Die drei Typen sind Neurofibromatose Typ I (NF1), Neurofibromatose Typ II (NF2) und Schwannomatose. Zu den Symptomen von NF1 gehören hellbraune Flecken auf der Haut, Sommersprossen in den Achselhöhlen und Leisten, kleine Beulen in den Nerven und Skoliose. Bei NF2 kann es zu Schwerhörigkeit, grauem Star in jungen Jahren, Gleichgewichtsstörungen, fleischfarbenen Hautlappen und Muskelschwund kommen. Bei der Schwannomatose können Schmerzen entweder an einer Stelle oder in weiten Bereichen des Körpers auftreten. Die Tumore bei NF sind im Allgemeinen nicht bösartig. ⓘ

Die Ursache ist eine genetische Mutation in bestimmten Onkogenen. Diese können von den Eltern vererbt werden oder treten in etwa der Hälfte der Fälle spontan während der frühen Entwicklung auf. Unterschiedliche Mutationen führen zu den drei Arten von NF. Bei der Neurofibromatose entstehen die Tumore in den Stützzellen des Nervensystems und nicht in den Nervenzellen selbst. Bei NF1 handelt es sich um Neurofibrome (Tumore der peripheren Nerven), während bei NF2 und der Schwannomatose häufiger Tumore der Schwann-Zellen auftreten. Die Diagnose basiert in der Regel auf den Symptomen, der Untersuchung, der medizinischen Bildgebung und der Biopsie. In seltenen Fällen können zur Absicherung der Diagnose auch Gentests durchgeführt werden. ⓘ

Es gibt keine bekannte Vorbeugung oder Heilung. Chirurgische Eingriffe können durchgeführt werden, um Tumore zu entfernen, die Probleme verursachen oder krebsartig geworden sind. Im Falle einer Krebserkrankung können auch Strahlen- und Chemotherapie eingesetzt werden. Ein Cochlea-Implantat oder ein auditorisches Hirnstamm-Implantat kann einigen Betroffenen helfen, die aufgrund der Erkrankung an Hörverlust leiden. ⓘ

In den Vereinigten Staaten haben etwa 1 von 3.500 Menschen NF1 und 1 von 25.000 NF2. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Bei NF1 treten die Symptome oft schon bei der Geburt auf oder entwickeln sich vor dem Alter von 10 Jahren. Obwohl sich die Erkrankung in der Regel mit der Zeit verschlimmert, haben die meisten Menschen mit NF1 eine normale Lebenserwartung. Bei NF2 treten die Symptome möglicherweise erst im frühen Erwachsenenalter auf. NF2 erhöht das Risiko eines frühen Todes. Beschreibungen der Krankheit gehen bis ins 1. Jahrhundert zurück. Sie wurde 1882 von Friedrich Daniel von Recklinghausen formell beschrieben, nach dem sie zuvor benannt worden war. ⓘ

Als Neurofibromatosen wird eine Gruppe von Erbkrankheiten bezeichnet, die unter anderem Neurofibrome (bestimmte Nerventumoren) verursachen und üblicherweise autosomal-dominant (das zugehörige Gen liegt nicht auf einem Geschlechtschromosom und die Krankheit tritt schon bei der Mutation eines der beiden Allele auf) vererbt werden. Auch wenn bis zu acht unterschiedliche Arten der Neurofibromatose unterschieden werden, kommt vor allem zwei Krankheitsbildern klinische Bedeutung zu:

Neurofibromatose Typ 1 (NF1) (Morbus Recklinghausen, periphere Neurofibromatose) ⓘ

Neurofibromatose Typ 2 (NF2) (zentrale Neurofibromatose)

Seit 2005 rechnet man auch die Schwannomatose (SWN) zu den Neurofibromatose-Spektrum-Erkrankungen. Zum Diagnosennachweis sollten wenigstens zwei nicht intradermale Schwannome histologisch gesichert sein. Die Patienten sind in der Regel über 30 Jahre alt. Ein Vestibularisschwannom fehlt. Es besteht keine NF2-Mutation. Betroffene Patienten leiden häufig unter chronischen Schmerzen. ⓘ

Anzeichen und Symptome

Lisch-Knötchen, wie sie bei NF1 auftreten ⓘ

Person mit mehreren kleinen Neurofibromen in der Haut und einem Café-au-Lait-Fleck" (unten im Bild, rechts von der Mitte). Von einer der Läsionen wurde eine Biopsie entnommen. ⓘ

Neurofibromatose Typ 1 kann im frühen Alter zu Lern- und Verhaltensproblemen führen - etwa 60 % der Kinder mit NF1 haben leichte Schwierigkeiten in der Schule. Folgende Anzeichen können bei den Betroffenen auftreten

Sechs oder mehr hellbraune dermatologische Flecken ("Café au lait-Flecken")
Mindestens zwei Neurofibrome
Mindestens zwei Wucherungen an der Iris des Auges
Abnormes Wachstum der Wirbelsäule (Skoliose) ⓘ

Menschen mit Neurofibromatose Typ 2 können die gleichen Hautsymptome aufweisen wie Typ 1, aber nicht unbedingt in jedem Fall. Das charakteristischste Symptom der NF2 ist der Hörverlust. Der Hörverlust entsteht durch den Druck der Tumoren auf den Hörnerv. Der gleiche Druck kann auch Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit verursachen. ⓘ

Das Hauptsymptom der Schwannomatose sind örtlich begrenzte Schmerzen. Diese Schmerzen sind darauf zurückzuführen, dass das Gewebe und die Nerven durch die in der Nähe befindlichen Tumoren einem erhöhten Druck ausgesetzt sind. ⓘ

Ursache

Diagramm des autosomal-dominanten Vererbungsmusters ⓘ

Die drei Typen der Neurofibromatose werden durch unterschiedliche Mutationen auf den Chromosomen verursacht. NF1 wird durch eine Mutation des NF1-Gens auf dem Arm von Chromosom 17 verursacht. NF2 wird durch eine Mutation auf dem NF2-Tumorsuppressor-Gen auf Chromosom 22 verursacht. Die Schwannomatose wird durch verschiedene Mutationen auf Chromosom 22 verursacht. ⓘ

Die Neurofibromatose ist eine autosomal-dominante Erkrankung, d. h. es ist nur eine Kopie des betroffenen Gens erforderlich, um die Erkrankung zu entwickeln. Wenn ein Elternteil an Neurofibromatose erkrankt ist, haben seine Kinder eine 50-prozentige Chance, ebenfalls daran zu erkranken. Der Schweregrad der Erkrankung des Elternteils wirkt sich nicht auf das Kind aus; das betroffene Kind kann eine leichte NF1 haben, obwohl es von einem Elternteil mit einer schweren Form der Erkrankung geerbt wurde. Es gibt folgende Arten von Neurofibromatose:

Neurofibromatose Typ I, bei der im Nervengewebe Tumore (Neurofibrome) wachsen, die zwar gutartig sind, aber durch Kompression von Nerven und anderem Gewebe schwere Schäden verursachen können.
Neurofibromatose Typ II, bei der sich beidseitige Akustikusneurinome (Tumore des Nervus vestibulocochlearis oder des Hirnnervs 8 (CN VIII), auch Schwannom genannt) entwickeln, die häufig zu Hörverlust führen.
Schwannomatose, bei der sich schmerzhafte Schwannome an spinalen und peripheren Nerven entwickeln. ⓘ

Pathophysiologie

Die Neurofibromatose Typ I wird durch eine Mutation auf Chromosom 17 verursacht, die für ein zytoplasmatisches Protein namens Neurofibromin kodiert. Dieses Protein ist ein Tumorsuppressor und dient daher als Signalregulator für die Zellproliferation und -differenzierung. Eine Funktionsstörung oder ein Mangel an Neurofibromin kann die Regulierung beeinträchtigen und eine unkontrollierte Zellproliferation verursachen, was zu den für NF1 charakteristischen Tumoren (Neurofibromen) führt. Die durch NF verursachten Neurofibrome bestehen aus Schwann-Zellen, Fibroblasten, perineuronalen Zellen, Mastzellen und Axonen, die in eine extrazelluläre Matrix eingebettet sind. Eine weitere Funktion von Neurofibromin ist die Bindung an Mikrotubuli, die eine Rolle bei der Freisetzung von Adenylylzyklase und deren Aktivität spielen. Adenylylzyklase spielt eine wesentliche Rolle bei der Kognition. Die Rolle von Neurofibromin bei der Aktivität der Adenylylzyklase erklärt, warum Patienten mit NF kognitive Beeinträchtigungen erfahren. ⓘ

Die Neurofibromatose Typ II wird durch eine Mutation auf Chromosom 22 verursacht. Die Mutation betrifft das Tumorsuppressor-Gen NF2. Das Gen kodiert normalerweise für ein zytoplasmatisches Protein, das als Merlin bekannt ist. Die normale Funktion von Merlin besteht darin, die Aktivität mehrerer Wachstumsfaktoren zu regulieren; die mutierte Kopie des Gens führt zum Funktionsverlust von Merlin. Der Funktionsverlust führt zu einer erhöhten Aktivität von Wachstumsfaktoren, die normalerweise von Merlin reguliert werden, was zur Bildung der mit NF2 assoziierten Tumore führt. ⓘ

Die Schwannomatose wird durch eine Mutation auf dem SMARCB1-Gen verursacht. Dieses Gen befindet sich in der Nähe des Tumorsuppressorgens von NF2, was zu der Annahme führte, dass Schwannomatose und NF2 die gleiche Erkrankung sind. Die beiden Erkrankungen weisen jedoch unterschiedliche Mutationen auf zwei verschiedenen Genen auf. Die normale Funktion des SMARCB1-Gens besteht darin, für ein Protein namens SMARCB1 zu kodieren, das Teil eines größeren Proteinkomplexes ist, dessen Funktion nicht vollständig geklärt ist. Der Komplex, zu dem SMARCB1 gehört, spielt eine Rolle bei der Tumorsuppression. Die Mutation des SMARCB1-Gens verursacht einen Funktionsverlust des Komplexes, der zur Bildung von Tumoren führt, die auf Schwannomatose hindeuten. ⓘ

Diagnose

Die Neurofibromatosen werden als RASopathien und als Mitglieder der neurokutanen Syndrome (Phakomatosen) betrachtet. Die Diagnose der Neurofibromatose wird mit Hilfe der folgenden Mittel gestellt:

Röntgenaufnahme
MRT- oder CT-Untersuchung
EEG
Spaltlampenuntersuchung
Genetischer Test
Histologie ⓘ

Differentialdiagnose

Zu den der NF ähnlichen Erkrankungen gehören:

LEOPARD-Syndrom
Legius-Syndrom
Proteus-Syndrom
Makrodystrophie lipomatosa
Klippel-Trénaunay-Syndrom
Parkes-Weber-Syndrom ⓘ

Behandlung

Die chirurgische Entfernung von Tumoren ist eine Option, allerdings sollten die damit verbundenen Risiken vorher abgewogen werden. Bei OPG (Optikus-Gliomen) ist die bevorzugte Behandlung die Chemotherapie. Eine Strahlentherapie wird bei Kindern mit dieser Störung jedoch nicht empfohlen. Es wird empfohlen, Kinder, bei denen NF1 in einem frühen Alter diagnostiziert wird, jedes Jahr untersuchen zu lassen, um mögliche Wucherungen oder Veränderungen im Zusammenhang mit der Erkrankung zu überwachen. ⓘ

Prognose

In den meisten Fällen sind die Symptome von NF1 mild, und die Betroffenen führen ein normales und produktives Leben. In einigen Fällen kann NF1 jedoch zu schweren Beeinträchtigungen führen und kosmetische und psychologische Probleme verursachen. Der Verlauf von NF2 ist von Person zu Person sehr unterschiedlich. In einigen Fällen von NF2 können die Schäden an nahe gelegenen lebenswichtigen Strukturen, wie anderen Hirnnerven und dem Hirnstamm, lebensbedrohlich sein. Die meisten Menschen mit Schwannomatose haben erhebliche Schmerzen. In einigen extremen Fällen sind die Schmerzen stark und behindernd. ⓘ

Epidemiologie

In den Vereinigten Staaten leiden etwa 1 von 3 500 Menschen an NF1, 1 von 25 000 an NF2 und 1 von 40 000 an Schwannomatose. Männer und Frauen sind bei allen drei Erkrankungen gleich häufig betroffen. Bei NF1 treten die Symptome oft schon bei der Geburt auf oder entwickeln sich vor dem Alter von 10 Jahren. Obwohl sich die Erkrankung in der Regel mit der Zeit verschlechtert, haben die meisten Menschen mit NF1 eine normale Lebenserwartung. Bei NF2 treten die Symptome möglicherweise erst im frühen Erwachsenenalter auf. NF2 erhöht das Risiko eines frühen Todes. Schwannomatose-Symptome treten in der frühen Kindheit auf und können sich mit der Zeit verschlimmern. In der Regel ist die Lebenserwartung von Menschen mit Schwannomatose nicht beeinträchtigt. ⓘ

Geschichte

Beschreibungen der vermuteten Erkrankung gehen bis ins 1. Jahrhundert zurück. Jahrhundert zurück. 1882 wurde die Krankheit offiziell von Friedrich Daniel von Recklinghausen beschrieben, nach dem sie auch benannt wurde. ⓘ