Adalimumab

Adalimumab ⓘ
Monoklonaler Antikörper
Typ	Ganzer Antikörper
Quelle	Menschlich
Ziel	TNF alpha
Klinische Daten
Handelsnamen	Humira
Andere Namen	D2E7
Biosimilars	Adalimumab-adaz, Adalimumab-adbm, Adalimumab-afzb, Adalimumab-aqvh, Adalimumab-atto, Adalimumab-bwwd, Adalimumab-fkjp, Abrilada, Amgevita, Amsparity, Cadalimab, Cyltezo, Exemptia, Hadlima, Halimatoz, Hefiya, Hukyndra, Hulio, Hyrimoz, Idacio, Imraldi, Kromeya, Libmyris, Mabura, Simlandi, Solymbic, Trudexa, Yuflyma, Yusimry
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a603010
Lizenz-Daten	EU EMA: nach INN; US DailyMed: Adalimumab;
Schwangerschaft; Kategorie	AU: C; ;
Wege der; Verabreichung	Subkutan
Wirkstoffklasse	TNF-Hemmer
ATC-Code	L04AB04 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); CA: Verschreibungspflichtig / Schedule D; UK: POM (Verschreibungspflichtig); US: ℞-only; EU: Rx-only ;
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	64% (subkutan), 0% (durch den Mund)
Eliminationshalbwertszeit	10-20 Tage
Bezeichner
CAS-Nummer	331731-18-1 ;
DrugBank	DB00051 ;
ChemSpider	keine;
UNII	FYS6T7F842;
KEGG	D02597 ;
ChEMBL	ChEMBL1201580 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C6428H9912N1694O1987S46
Molare Masse	144190.64 g-mol-1
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Adalimumab, das unter anderem unter dem Markennamen Humira vertrieben wird, ist ein monoklonaler Antikörper zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Plaque-Psoriasis, Hidradenitis suppurativa, Uveitis und juveniler idiopathischer Arthritis. Es wird durch Injektion unter die Haut verabreicht. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege, Schmerzen an der Injektionsstelle, Hautausschlag und Kopfschmerzen. Weitere Nebenwirkungen können schwere Infektionen, Krebs, Anaphylaxie, Reaktivierung von Hepatitis B, multiple Sklerose, Herzversagen, Leberversagen und aplastische Anämie sein. Die Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, aber einige Quellen zeigen, dass die Anwendung während der Stillzeit sicher sein kann. ⓘ

Adalimumab ist ein krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (DMARD) und monoklonaler Antikörper, der durch Inaktivierung des Tumornekrosefaktors alpha (TNFα) wirkt. ⓘ

Adalimumab wurde 2002 in den Vereinigten Staaten für die medizinische Verwendung zugelassen. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Es ist als Biosimilar-Medikament erhältlich. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 4 Millionen Verschreibungen das 152. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Das 2002 in den USA und 2003 in der EU eingeführte Originatorpräparat Humira galt 2018 als weltweit umsatzstärkstes Medikament. ⓘ

Medizinische Anwendungen

In den USA ist Adalimumab für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans, Morbus Crohn bei Erwachsenen, Morbus Crohn bei Kindern, Colitis ulcerosa, Plaque-Psoriasis, Hidradenitis suppurativa und Uveitis zugelassen. ⓘ

In der EU ist es für die Behandlung von:

Plaque-Psoriasis (eine Krankheit, die rote, schuppige Flecken auf der Haut verursacht);
Psoriasis-Arthritis (eine Krankheit, die rote, schuppige Flecken auf der Haut mit Gelenkentzündungen verursacht);
rheumatoide Arthritis (eine Erkrankung, die eine Entzündung der Gelenke verursacht);
axiale Spondyloarthritis (Entzündung der Wirbelsäule, die Rückenschmerzen verursacht), einschließlich Spondylitis ankylosans und wenn auf dem Röntgenbild keine Krankheit zu erkennen ist, aber deutliche Anzeichen einer Entzündung vorliegen;
polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis und aktive enthesitisbedingte Arthritis (beides seltene Krankheiten, die Entzündungen in den Gelenken verursachen);
Morbus Crohn (eine Krankheit, die eine Entzündung des Darms verursacht);
Colitis ulcerosa (eine Krankheit, die Entzündungen und Geschwüre in der Darmschleimhaut verursacht);
Hidradenitis suppurativa (Acne inversa), eine langwierige Hauterkrankung, die Knoten, Abszesse (Eiteransammlungen) und Narbenbildung auf der Haut verursacht;
nicht-infektiöse Uveitis (Entzündung der Schicht unter dem Weißen des Augapfels).
chronische Fälle von aggressiver progressiver Lungen- und Knochensarkoidose. ⓘ

Rheumatoide Arthritis

Adalimumab lindert nachweislich die Anzeichen und Symptome einer mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen. Es kann allein oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) eingesetzt werden. Es hat sich auch als wirksam bei mittelschwerer bis schwerer polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis bei Kindern ab vier Jahren erwiesen und ist für die Behandlung dieser Erkrankung angezeigt. Bei rheumatoider Arthritis ist es in den Vereinigten Staaten seit 2002 allein oder zusammen mit Methotrexat oder ähnlichen Medikamenten zugelassen. Es hat eine ähnliche Wirksamkeit wie Methotrexat und verdoppelt in Kombination die Ansprechrate von Methotrexat allein nahezu. ⓘ

Spondylitis ankylosans

Adalimumab lindert nachweislich die Anzeichen und Symptome der ankylosierenden Spondylitis bei Erwachsenen und ist für die Behandlung dieser Erkrankung zugelassen. ⓘ

Morbus Crohn

Adalimumab lindert nachweislich die Anzeichen und Symptome eines mittelschweren bis schweren Morbus Crohn. Es ist im Vereinigten Königreich seit 2009 für diese Anwendung zugelassen. ⓘ

Colitis ulcerosa

Adalimumab kann bei Colitis ulcerosa wirksam und gut verträglich sein. Es wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von mittelschweren bis schweren Fällen bei Erwachsenen zugelassen. ⓘ

Plaque-Psoriasis

Adalimumab hat sich bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen bewährt, die an vielen Stellen des Körpers betroffen sind und die von Injektionen oder Tabletten (systemische Therapie) oder Phototherapie (Behandlung mit ultraviolettem Licht allein oder mit Tabletten) profitieren können. Adalimumab hat sich als wirksame Therapie erwiesen, wenn es entweder kontinuierlich oder intermittierend bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis eingesetzt wird. ⓘ

Hidradenitis suppurativa

Adalimumab wurde 2015 für Hidradenitis suppurativa zugelassen. ⓘ

Juvenile idiopathische Arthritis

Adalimumab lindert nachweislich die Anzeichen und Symptome einer mittelschweren bis schweren polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kindern ab vier Jahren. ⓘ

Nicht-infektiöse Uveitis

Adalimumab ist für die Behandlung der nicht-infektiösen Uveitis (Entzündung der Schicht unter dem Weißen des Augapfels) angezeigt. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass Adalimumab das Risiko für schwere Infektionen, wie z. B. Tuberkulose, erhöht, und es wurde auch berichtet, dass es das Risiko für verschiedene Krebsarten erhöht. Diese Assoziation könnte jedoch auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bösartiger Erkrankungen zurückzuführen sein, das mit den behandelten Erkrankungen zusammenhängt, und nicht mit Adalimumab selbst. Eine 2018 veröffentlichte systematische Übersichtsarbeit ergab keine erhöhte Krebsinzidenzrate bei Patienten mit chronischen Entzündungserkrankungen, die mit Adalimumab und anderen TNF-Hemmern behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die nicht behandelt wurden, mit einer möglichen Ausnahme für Nicht-Melanom-Hautkrebs. ⓘ

Es gibt seltene Berichte über schwerwiegende Leberschäden, seltene Berichte über demyelinisierende Störungen des Zentralnervensystems und seltene Berichte über Herzversagen - die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat eine Blackbox-Warnung für Ärzte herausgegeben, die in der Produktkennzeichnung von Adalimumab und anderen TNF-hemmenden Arzneimitteln erscheint und sie anweist, potenzielle Patienten sorgfältiger zu untersuchen und zu überwachen. Es können auch Anaphylaxie oder andere schwere allergische Reaktionen auftreten. ⓘ

Geschichte

Adalimumab war der erste vollständig humane monoklonale Antikörper, der von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde. Er wurde durch Phagen-Display gewonnen. ⓘ

Die Entdeckung von Adalimumab geht auf eine 1993 begonnene Zusammenarbeit zwischen der BASF Bioresearch Corporation und der Cambridge Antibody Technology, Großbritannien, zurück, die ihrerseits aus einer Zusammenarbeit zwischen dem staatlich finanzierten Medical Research Council und drei Akademikern entstand. ⓘ

Ursprünglich wurde es unter dem Namen D2E7 bei BASF Bioresearch Corporation hergestellt, von BASF Knoll (BASF Pharma) entwickelt und schließlich von Abbott Laboratories nach der Übernahme von BASF Pharma durch Abbott hergestellt und vermarktet. Am 1. Januar 2013 wurde Abbott in zwei Unternehmen aufgespalten, von denen das eine den Namen Abbott und das andere den Namen AbbVie behielt. Infolgedessen übernahm AbbVie die Entwicklung und Vermarktung von Humira. Der Markenname Humira steht für "humaner monoklonaler Antikörper bei rheumatoider Arthritis" und wurde von einem Mitarbeiter von Abbott, Richard J. Karwoski, benannt, der auch für die Bemühungen um die Zulassung von Humira durch die FDA verantwortlich war. ⓘ

Es war nach Infliximab und Etanercept der dritte TNF-Hemmer, der in den Vereinigten Staaten zugelassen wurde. Humira wurde aus einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper entwickelt, während Infliximab ein chimärer Antikörper zwischen Maus und Mensch und Etanercept ein TNF-Rezeptor-IgG-Fusionsprotein ist. ⓘ

Der Arzneimittelkandidat wurde zunächst mit Hilfe der Phage-Display-Technologie von CAT entdeckt und D2E7 genannt. Die Schlüsselkomponenten des Medikaments wurden gefunden, indem die Auswahl menschlicher Antikörper aus dem Phage-Display-Repertoire auf ein einzelnes Epitop des Antigens TNF alpha gelenkt wurde. Der endgültige klinische Kandidat D2E7 wurde bei der BASF Bioresearch Corporation entwickelt und hergestellt und durchlief den größten Teil des Arzneimittelentwicklungsprozesses bei BASF Knoll, bevor er von Abbott Laboratories weiterentwickelt, hergestellt und vermarktet wurde, nachdem Abbott den Pharmazweig von BASF Knoll übernommen hatte. ⓘ

Seit 2008 war Adalimumab von der FDA für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans, Morbus Crohn, mittelschwerer bis schwerer chronischer Psoriasis und juveniler idiopathischer Arthritis zugelassen worden. Obwohl es erst seit Ende 2012 von der FDA für die Behandlung von Colitis ulcerosa zugelassen ist, wird es bereits seit mehreren Jahren in Fällen eingesetzt, die auf eine herkömmliche Behandlung mit der Standarddosierung für Morbus Crohn nicht ansprechen. ⓘ

Adalimumab, das unter dem Markennamen Humira vertrieben wird, wurde 2002 in den Vereinigten Staaten zur Anwendung zugelassen. ⓘ

Adalimumab, das unter den Markennamen Humira und Trudexa verkauft wird, wurde im September 2003 in der Europäischen Union zugelassen. ⓘ

Vermarktung

1999: Vorläufige Ergebnisse der ersten klinischen Studien mit dem vollständig humanen monoklonalen Anti-TNFα-Antikörper D2E7
2001, Juni: Die Ergebnisse von ARMADA, einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 271 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis trotz Behandlung mit Methotrexat werden bekannt gegeben. Zu den Ergebnissen gehört, dass bei 50 % der Patienten eine 50-prozentige Verbesserung des ACR-Scores (American College of Rheumatology) zu verzeichnen ist.
2002: Spatenstich für eine neue hochmoderne Produktionsanlage für Biologika.
2002: Die Ergebnisse von fünf separaten Studien zeigen, dass Adalimumab die Anzeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis wirksam reduziert. In diesen Studien zeigte Adalimumab einen schnellen Wirkungseintritt und eine anhaltende Wirksamkeit. Außerdem war Adalimumab sicher und wirksam, wenn es allein oder in Kombination mit MTX als subkutane Injektion verabreicht wurde.
2002, 31. Dezember: Humira wird von der US Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von rheumatoider Arthritis zugelassen.
2003: Einführung von Humira für rheumatoide Arthritis und Fortsetzung der klinischen Studien für weitere Indikationen.
2005: Einführung von Humira zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis. Der Jahresumsatz übersteigt zum ersten Mal die Marke von 1 Milliarde US-Dollar.
2005: Eisai reicht einen Antrag für ein neues Medikament gegen rheumatoide Arthritis mit dem Wirkstoff Adalimumab (D2E7) in Japan ein.
2006: Einreichung von Humira für die Indikation Morbus Crohn und Markteinführung für AS. Der Jahresumsatz übersteigt 2 Milliarden US-Dollar.
2007: Einführung von Humira für Morbus Crohn in den Vereinigten Staaten, Einreichung von Humira für die weltweite Zulassung für Psoriasis - die fünfte neue Humira-Krankheitsindikation zu diesem Zeitpunkt, Erzielung eines weltweiten Humira-Umsatzes von mehr als 3 Milliarden US-Dollar.
2007: Abbott eröffnet eine neue biotechnologische Produktionsstätte in Puerto Rico
2008: Einführung von Humira für Plaque-Psoriasis
2009: Fünf-Jahres-Daten zeigen, dass die Erstanwendung von Humira plus Methotrexat weitere Gelenkschäden bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis verhindern kann
2012: Humira könnte mit einem signifikanten Rückgang von Gefäßentzündungen, einem wichtigen Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, in Verbindung gebracht werden
2013: Aufgrund der Aufspaltung von Abbott liegen die Rechte an Humira nun bei AbbVie.
2014: Humira wird von IMS Health als das "meistverkaufte Medikament der Welt" anerkannt.
2014: Im Dezember 2014 meldet der indische Arzneimittelhersteller Cadila Healthcare die Markteinführung des ersten Adalimumab-Biosimilars zu einem Fünftel des US-Preises. Das Generikum wurde unter dem Markennamen Exemptia auf den Markt gebracht.
2015: Einführung von Humira für mittelschwere bis schwere Hidradenitis suppurativa, eine Indikation für seltene Leiden. Keine andere Behandlung wurde streng getestet und als sicher und wirksam bei der Behandlung dieser schmerzhaften und vernarbenden Erkrankung befunden.
2016: Die von Genetic Engineering & Biotechnology News veröffentlichte Liste der umsatzstärksten Medikamente zeigt, dass Humira in den Jahren 2015 (14,012 Milliarden US-Dollar) und 2016 (16,078 Milliarden US-Dollar) auf Platz 1 stand.
2017: AbbVie berichtet, dass Humira im Jahr 2017 einen Umsatz von 18,427 Milliarden US-Dollar erzielte.
2021 März: Nature berichtet, dass HUMIRA in den Jahren 2019 und 2020 mit 19,7 Mrd. US$ bzw. 20,4 Mrd. US$ den weltweit größten Arzneimittelumsatz erzielt hat. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Wirtschaft

Der britische Gesundheitsdienst (NHS) listet 2019 Humira, Amgevita, Hulio, Hyrimoz, Idacio und Imraldi als Biosimilars auf, die auf (fast kostenlose) Verschreibung erhältlich sind und im Februar 2022 aktualisiert werden sollen. Die jährlichen Kosten für Adalimumab, das teuerste NHS-Arzneimittel, sollten bis 2021 von 400 Mio. £ auf 100 Mio. £ sinken - die größte Einsparung in der Geschichte des NHS durch eine einzige Arzneimittelverhandlung. ⓘ

Biosimilars

Von 2012 bis zum Auslaufen des US-Patents im Jahr 2016 führte Humira die Liste der umsatzstärksten Arzneimittel an und erzielte 2016 einen weltweiten Umsatz von 16 Milliarden US-Dollar. ⓘ

Ab 2014 wurden Biosimilars von mehreren Unternehmen hergestellt und zu einem niedrigeren Preis als vor dem Patentablauf verkauft. ⓘ

Im Jahr 2014 meldete der indische Arzneimittelhersteller Cadila Healthcare die Markteinführung des ersten Adalimumab-Biosimilars zu einem Fünftel des US-Preises. Das Generikum wurde unter dem Markennamen Exemptia auf den Markt gebracht. Im Jahr 2016 brachte der indische Arzneimittelhersteller Torrent Pharmaceuticals sein Biosimilar für Adalimumab unter dem Namen Adfrar auf den Markt. Es war das zweite generische Biosimilar von Adalimumab. ⓘ

Im September 2016 genehmigte die FDA das Biosimilar Adalimumab-atto von Amgen, das unter dem Markennamen Amjevita verkauft wird. Amjevita wird in den USA frühestens im Februar 2023 erhältlich sein. Im August 2017 hat die FDA das Biosimilar Cyltezo des deutschen Pharmaunternehmens Boehringer Ingelheim zugelassen. ⓘ

2017 wurden die Biosimilars Amgevita, Solymbic, Imraldi und Cyltezo für die Verwendung in der Europäischen Union zugelassen. ⓘ

Im Jahr 2018 wurden die Biosimilars Halimatoz, Hefiya, Hyrimoz und Hulio für den Einsatz in der Europäischen Union zugelassen. ⓘ

Adalimumab-Biosimilars wurden 2018 in der Europäischen Union verfügbar und ermöglichten dem Nationalen Gesundheitsdienst rekordverdächtige Kosteneinsparungen, da es sich um das teuerste Medikament handelt, das in NHS-Krankenhäusern verwendet wird und jährlich mehr als 400 Millionen Pfund für etwa 46.000 Patienten kostet. ⓘ

Im Oktober 2018 wurde Adalimumab-Adaz (Hyrimoz) für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. ⓘ

Im April 2019 wurden Idacio und Kromeya für die Verwendung in der Europäischen Union zugelassen. ⓘ

Im Juli 2019 wurde Adalimumab-bwwd (Hadlima), das von Samsung Bioepsis hergestellt wird, in den USA zugelassen. Es wird jedoch frühestens im Juni 2023 zur Verfügung stehen, nachdem das Angebot von Amgen aufgrund einer mit AbbVie ausgehandelten Einigung über geistiges Eigentum verfügbar ist. ⓘ

Im November 2019 wurde Adalimumab-afzb (Abrilada) für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. Es war das 25. Biosimilar, das von der FDA zugelassen wurde. ⓘ

Im Februar 2020 wurde das Biosimilar Amsparity für die Verwendung in der Europäischen Union zugelassen. ⓘ

Im Juni 2020 wurde das Biosimilar Idacio für die Verwendung in Australien zugelassen. ⓘ

Im Juli 2020 wurde Adalimumab-fkjp (Hulio) für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. ⓘ

Im August 2020 wurde das Biosimilar Cadalimab von Cadila Pharmaceuticals in Indien eingeführt. ⓘ

Idacio wurde im Oktober 2020 in Kanada für die medizinische Verwendung zugelassen. ⓘ

Im November 2020 wurden Amgevita, Hulio und Hyrimoz für die medizinische Verwendung in Kanada zugelassen. ⓘ

Am 10. Dezember 2020 gab der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) ein positives Gutachten ab, in dem er die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels Yuflyma zur Behandlung bestimmter Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen empfiehlt. Der Antragsteller für dieses Arzneimittel ist Celltrion Healthcare Hungary Kft. Es wurde im Februar 2021 für die medizinische Verwendung in der Europäischen Union zugelassen. ⓘ

Im Januar 2021 wurde Abrilada für die medizinische Verwendung in Kanada zugelassen. ⓘ

Am 16. September 2021 gab der CHMP ein positives Gutachten ab, in dem er die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen der Arzneimittel Libmyris und Hukyndra zur Behandlung bestimmter entzündlicher Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen empfahl. Der Antragsteller für diese Arzneimittel ist die Stada Arzneimittel AG. Die Biosimilars Libmyris und Hukyndra wurden im November 2021 für die medizinische Verwendung in der Europäischen Union zugelassen. ⓘ

Im Dezember 2021 wurde Adalimumab-aqvh (Yusimry) für die medizinische Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. ⓘ

Im Dezember 2021 wurde Yuflyma für die medizinische Verwendung in Kanada zugelassen. ⓘ

Im Januar 2022 wurde Simlandi für die medizinische Anwendung in Kanada zugelassen. ⓘ

Humira (AbbVie Ltd. – EU, USA, CH, CA, JP) ⓘ

Rechtsstreit um Lizenzgebühren

Im März 2003 erklärte Cambridge Antibody Technology (CAT) vor dem High Court of London seinen Wunsch, mit Abbott Laboratories Gespräche über die Anwendbarkeit der Bestimmungen zur Verrechnung von Lizenzgebühren für Humira aufzunehmen". Im November 2004 begann der Prozess, und im Dezember 2004 entschied Richter Hugh Laddie zugunsten von CAT. ⓘ

Eine Kurzfassung des vollständigen Protokolls des Verfahrens wurde veröffentlicht. Darin bemerkte Richter Laddie: "Abbott hat sich geirrt, als es seine erste Lizenzgebühr an CAT auf der Grundlage von nur 2 % des Nettoumsatzes zahlte. Es hätte auf der Grundlage der vollen Lizenzgebühr von etwas mehr als 5 % berechnen und entsprechend an CAT zahlen müssen und dies auch weiterhin tun müssen. Richter Laddie stellte weiter fest, "...dass die von Abbott vertretene Auslegung dem Wortlaut der Vereinbarungen zuwiderläuft, sie undeutlich macht und wirtschaftlich wenig oder gar keinen Sinn ergibt. Aus diesem Grund gewinnt CAT die Klage." ⓘ

Abbott wurde verpflichtet, CAT 255 Millionen US-Dollar zu zahlen, von denen ein Teil an seine Entwicklungspartner weitergegeben werden sollte. Von dieser Summe erhielt der Medical Research Council 191 Millionen US-Dollar, und darüber hinaus wurde Abbott aufgefordert, dem MRC ab 2006 über fünf Jahre hinweg weitere 7,5 Millionen US-Dollar zu zahlen, sofern Humira auf dem Markt bleibt. Der MRC soll außerdem weitere 5,1 Millionen Pfund Sterling für frühere Lizenzgebühren erhalten. ⓘ

Patentrechtsstreitigkeiten

Am 29. Mai 2009 erwirkte die Centocor-Einheit von Johnson & Johnson, der Hersteller von Infliximab, ein Urteil in Höhe von 1,67 Mrd. USD gegen Abbott Laboratories wegen der Verletzung des Patents für das Verfahren zur Herstellung von Humira. Im Jahr 2011 wurde das Urteil jedoch vom Berufungsgericht der Vereinigten Staaten für den Federal Circuit aufgehoben. Im Juni 2020 wurde eine Sammelklage der United Food and Commercial Workers Local 1500 (UFCW Local 1500) gegen AbbVie, in der behauptet wurde, dass der Arzneimittelhersteller ein mehr als 100 Jahre altes Patentdickicht nutzte, um ein Monopol auf Adalimumab aufrechtzuerhalten, vom Northern District Court in Illinois abgewiesen. ⓘ

Klinische Angaben

Gegenanzeigen und andere Anwendungsbeschränkungen

Gegenanzeigen sind eine Überempfindlichkeit gegen Adalimumab, ferner schwere Infektionen wie aktive Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen sowie Herzinsuffizienz. Infektionen sind deshalb so kritisch, weil aufgrund des immunsupprimierenden Wirkungsmechanismus von Adalimumab die körpereigene Abwehr gegen die Infektion geschwächt wird. ⓘ

Bei Monotherapie mit Adalimumab ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass Antikörper gegen Adalimumab gebildet werden. Dadurch wird die Clearance erhöht und es resultiert eine verminderte Wirksamkeit von Adalimumab. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Adalimumab und Etanercept wurden schwere Infektionen beobachtet, ohne dass die Kombinationstherapie einen zusätzlichen Nutzen aufwies; deshalb wird diese Kombination nicht empfohlen. ⓘ

Die Wirkungen von Adalimumab bei schwangeren Frauen sind nicht bekannt, deshalb wird die Anwendung während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Ob Adalimumab in die Muttermilch übergeht, ist ebenfalls nicht bekannt, deshalb sollte während und bis fünf Monate nach der Behandlung nicht gestillt werden. Adalimumab wurde noch nicht bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen untersucht. ⓘ

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen an der Einstichstelle, wie Schmerzen, Schwellungen, Rötung oder Juckreiz. Ferner können Kopfschmerzen, Schmerzen in Muskeln und Knochen, Übelkeit und Erbrechen und Hautausschläge, Appetitlosigkeit, Veränderungen im Blutbild (z. B. Erhöhung/ Verringerung der weißen Blutkörperchen oder Anämie) und erhöhte Leberenzymwerte auftreten. Da Adalimumab die Immunabwehr unterdrückt, ist das Risiko erhöht, an opportunistischen Infektionen zu erkranken, die unter Umständen einen schweren Verlauf bis hin zur Sepsis nehmen können. Es können maligne Lymphome auftreten. Aufgrund dessen ist es wichtig eine engmaschige Kontrolle (Untersuchungen beim Hautarzt, Frauenarzt etc.) durchzuführen. ⓘ

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus

Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der hoch spezifisch an das Zytokin Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) bindet und seine Wirkung neutralisiert. TNF-α ist ein wichtiger Signalstoff des Immunsystems, der in Zellen unter anderem die Bildung von Entzündungsmediatoren auslösen kann. Bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis liegt TNF-α in erhöhter Konzentration vor; die Neutralisierung von TNF-α durch Adalimumab führt zu einer raschen Besserung verschiedener Entzündungsparameter wie C-reaktives Protein und Interleukin-6. In placebokontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten nach Adalimumab-Behandlung deutlich verbessertes Ansprechen entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) zeigten. Auch ein verzögertes Fortschreiten der Erkrankung und eine verbesserte Lebensqualität konnte festgestellt werden. Die Verbesserung wurde bis zu drei Jahre lang bestimmt und hielt über diesen Zeitraum an. ⓘ

Aufnahme und Verteilung im Körper

Die Resorption und Verteilung von Adalimumab nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis ist sehr langsam; die maximale Plasmakonzentration wurde nach fünf Tagen beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 64 Prozent. ⓘ

Toxikologie

Eine dosisbegrenzende Toxizität wurde während der klinischen Studien nicht beobachtet. In Tierversuchen mit Nagetieren war eine fast 2000fache Überdosis gut verträglich. In Versuchen mit Javaneraffen wurde für Adalimumab ein NOAEL von 32 mg/kg bestimmt. ⓘ