Dapagliflozin
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 Haworth-Projektion (unten) | |||
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| Klinische Daten | |||
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| Aussprache | /ˌdæpəɡlɪˈfloʊzɪn/ DAP-ə-glif-LOH-zin | ||
| Handelsnamen | Forxiga, Farxiga, Edistride, andere | ||
| Andere Namen | BMS-512148; (1S)-1,5-anhydro-1-C-{4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl}-D-glucitol | ||
| AHFS/Drugs.com | Monographie | ||
| Lizenz-Daten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung | Durch den Mund (Tabletten) | ||
| Wirkstoffklasse | Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2)-Hemmer | ||
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |||
| Rechtlicher Status |
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| Pharmakokinetische Daten | |||
| Bioverfügbarkeit | 78% (nach einer Dosis von 10 mg) | ||
| Proteinbindung | ~91% | ||
| Stoffwechsel | UGT1A9 (hauptsächlich), CYP (weniger) | ||
| Stoffwechselprodukte | Dapagliflozin 3-O-Glucuronid (inaktiv) | ||
| Eliminationshalbwertszeit | ~12,9 Stunden | ||
| Ausscheidung | Urin (75%), Fäkalien (21%) | ||
| Bezeichner | |||
IUPAC-Bezeichnung
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| CAS-Nummer | |||
| PubChem CID | |||
| IUPHAR/BPS | |||
| DrugBank | |||
| ChemSpider | |||
| UNII | |||
| KEGG | |||
| ChEBI | |||
| ChEMBL | |||
| Chemische und physikalische Daten | |||
| Formel | C21H25ClO6 | ||
| Molare Masse | 408,88 g-mol-1 | ||
| 3D-Modell (JSmol) | |||
SMILES
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InChI
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  (Was ist das?) (Überprüfen) | |||
Dapagliflozin, das unter anderem unter den Markennamen Farxiga (USA) und Forxiga (EU) verkauft wird, ist ein Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes. Es wird auch zur Behandlung von Erwachsenen mit bestimmten Arten von Herzinsuffizienz und chronischen Nierenerkrankungen eingesetzt. ⓘ
Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Hypoglykämie (Unterzuckerung), Harnwegsinfektionen, Genitalinfektionen und Volumenverarmung (verminderte Wassermenge im Körper). Die diabetische Ketoazidose ist eine häufige Nebenwirkung bei Typ-1-Diabetikern. Zu den schwerwiegenden, aber seltenen Nebenwirkungen gehört die Fournier-Gangrän. Dapagliflozin ist ein Natrium-Glukose-Co-Transporter-2 (SGLT-2)-Hemmer und wirkt, indem es Zucker mit dem Urin aus dem Körper entfernt. ⓘ
Es wurde von Bristol-Myers Squibb in Zusammenarbeit mit AstraZeneca entwickelt. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 1 Million Verschreibungen das 310. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ
Medizinische Anwendungen
Dapagliflozin wird zusammen mit Diät, Bewegung und in der Regel mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln angewendet, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes zu verbessern und das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren (einschließlich Bluthochdruck, hohem Cholesterinspiegel und Rauchern) zu verringern. Außerdem wurde gezeigt, dass Dapagliflozin bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes die Geschwindigkeit der Abnahme der Nierenfunktion und des Nierenversagens verringert, ein Ergebnis, das kürzlich sowohl bei Diabetikern als auch bei Nicht-Diabetikern bestätigt wurde. Dapagliflozin ist auch eine wichtige Behandlungsoption für Patienten mit Typ-2-Diabetes und Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion (zusätzlich zur medikamentösen und/oder apparativen Standardtherapie) und senkt das Risiko von Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Todesfällen in dieser Gruppe (ebenso wie bei Nicht-Diabetikern mit HFrEF). Alle SGLT-2-Hemmer sind nützlich, um das Risiko von Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz bei Menschen mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu senken. Eine kleine Anzahl von Metaanalysen und Kohortenstudien hat jedoch gezeigt, dass Dapagliflozin anderen Medikamenten wie Empagliflozin überlegen ist. ⓘ
Darüber hinaus ist Dapagliflozin für die Behandlung von Erwachsenen mit Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion indiziert, um das Risiko kardiovaskulärer Todesfälle und von Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz zu verringern. Darüber hinaus ist Dapagliflozin zur Verringerung des Risikos einer Verschlechterung der Nierenfunktion, von Nierenversagen, kardiovaskulärem Tod und Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung, bei denen das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung besteht, angezeigt. ⓘ
In der Europäischen Union ist es bei Erwachsenen indiziert:
- zur Behandlung von unzureichend eingestelltem Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung:
- als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund von Unverträglichkeiten als ungeeignet angesehen wird;
- zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Typ-2-Diabetes;
- zur Behandlung von Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion. ⓘ
Im November 2021 erklärte die Europäische Arzneimittelagentur (EMA), dass Dapagliflozin nicht mehr zur Behandlung von Typ-1-Diabetes eingesetzt werden sollte. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Da Dapagliflozin zu einer starken Glykosurie führt (manchmal bis zu etwa 70 Gramm pro Tag), kann es zu schnellem Gewichtsverlust und Müdigkeit führen. Die Glukose wirkt als osmotisches Diuretikum (dieser Effekt ist die Ursache der Polyurie bei Diabetes), was zu Dehydrierung führen kann. Die erhöhte Glukosemenge im Urin kann auch die bereits mit Diabetes verbundenen Infektionen verschlimmern, insbesondere Harnwegsinfektionen und Soor (Candidose). In seltenen Fällen wird die Anwendung eines SGLT2-Medikaments, einschließlich Dapagliflozin, mit einer nekrotisierenden Fasziitis des Dammes, auch Fournier-Gangrän genannt, in Verbindung gebracht. ⓘ
Dapagliflozin wird auch mit hypotensiven Reaktionen in Verbindung gebracht. Es gibt Bedenken, dass es das Risiko einer diabetischen Ketoazidose erhöhen könnte. ⓘ
Dapagliflozin kann zu Dehydratation, schweren Harnwegsinfektionen und genitalen Hefeinfektionen führen. Ältere Menschen, Menschen mit Nierenproblemen, Menschen mit niedrigem Blutdruck und Menschen, die Diuretika einnehmen, sollten auf ihren Volumenstatus und ihre Nierenfunktion hin untersucht werden. Menschen mit Anzeichen und Symptomen einer metabolischen Azidose oder Ketoazidose (Ansammlung von Säure im Blut) sollten ebenfalls untersucht werden. Dapagliflozin kann bei Menschen mit Diabetes und niedrigem Blutzucker in Kombination mit Insulin schwere Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Dammes (Fournier-Gangrän) verursachen. ⓘ
Um das Risiko der Entwicklung einer Ketoazidose (ein ernster Zustand, bei dem der Körper hohe Mengen an Blutsäuren, den so genannten Ketonen, produziert) nach einer Operation zu verringern, hat die FDA Änderungen der Verschreibungsinformationen für SGLT2-Hemmer-Diabetesmedikamente genehmigt, die empfehlen, diese vor einer geplanten Operation vorübergehend abzusetzen. Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin sollten jeweils mindestens drei Tage und Ertugliflozin mindestens vier Tage vor einer geplanten Operation abgesetzt werden. ⓘ
Zu den Symptomen einer Ketoazidose gehören Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Atembeschwerden. ⓘ
Die blutzuckersenkende Wirkung von Dapagliflozin nimmt bei CKD-Patienten mit einer eGFR <45 ml/min ab und wird daher nicht zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei Patienten mit Diabetes empfohlen. Jüngste Daten zeigen jedoch eine verbesserte Sicherheit und Wirksamkeit bei der Verringerung des Risikos von Nierenversagen bei CKD-Patienten mit oder ohne Diabetes unter Dapagliflozin. ⓘ
Wirkmechanismus
Dapagliflozin ist ein selektiver SGLT-2-Hemmer (sodium dependent glucose transporter). SGLT2 ist ein Protein, das im proximalen Tubulus der Niere Natrium und Glucose aus dem Primärharn resorbiert und damit für den größten Teil der Glucose-Resorption der Niere verantwortlich ist. Die Hemmung des SGLT2 bewirkt bei bestehender Hyperglykämie eine verstärkte Ausscheidung von Glucose über den Urin, und diese Glucosurie unterstützt in geringem Ausmaß eine Gewichtsabnahme. Im Gegensatz zu seinen Vorgängern in der Gruppe der SGLT-2-Inhibitoren, den O-Glykosiden, ist Dapagliflozin gegenüber β-Glykosidasen stabil und hat somit eine längere Plasmahalbwertszeit. ⓘ
In den bisherigen Studien traten bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikant häufiger Infektionen des Genitalbereiches sowie – mit einem schwächeren Effekt – der Harnwege auf. Es fand sich eine nicht signifikant erhöhte Anzahl von malignen Blasen- und Brusttumoren in den Studien. Die Ursache für diese Erkrankungen ist Gegenstand intensiver Nachbeobachtungen in der Phase IV. ⓘ
Dapagliflozin hemmt den Subtyp 2 der Natrium-Glukose-Transportproteine (SGLT2), die für mindestens 90 % der Glukoserückresorption in der Niere verantwortlich sind. Durch die Blockierung dieses Transportermechanismus wird die Glukose über den Urin ausgeschieden. In Kombination mit Metformin senkte Dapagliflozin in der Standardbehandlungsdosis von 10 mg täglich den HbA1c-Wert bei Patienten mit unzureichend eingestelltem Typ-2-Diabetes und normaler Nierenfunktion im Vergleich zur Metformin-Monotherapie um 0,54-0,84 Prozentpunkte. ⓘ
Die schützende Wirkung bei Herzinsuffizienz wird in erster Linie auf hämodynamische Effekte zurückgeführt, da SGLT2-Inhibitoren das intravaskuläre Volumen durch osmotische Diurese und Natriurese wirksam reduzieren. Dies kann zu einer Verringerung der Vor- und Nachlast führen, wodurch sich die Arbeitsbelastung des Herzens verringert und die linksventrikuläre Funktion verbessert. ⓘ
Selektivität
Die IC50 für SGLT2 beträgt weniger als ein Tausendstel der IC50 für SGLT1 (1,1 versus 1390 nmol/L), so dass das Medikament die intestinale Glukoseaufnahme nicht beeinträchtigt. ⓘ
Bezeichnungen
Dapagliflozin ist der internationale Freiname (INN) und der von den Vereinigten Staaten übernommene Name (USAN). ⓘ
Es gibt ein Kombinationspräparat aus Dapagliflozin und Metformin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, das Xigduo XR genannt wird. ⓘ
Im Juli 2016 wurde die Fixkombination aus Saxagliptin und Dapagliflozin in der Europäischen Union zur medizinischen Anwendung zugelassen und wird unter dem Markennamen Qtern vertrieben. Das Kombinationspräparat wurde im Februar 2017 für die medizinische Anwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen und wird dort unter dem Markennamen Qtern vertrieben. ⓘ
Im Mai 2019 wurde die Fixkombination aus Dapagliflozin, Saxagliptin und Metforminhydrochlorid in Form von Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung in den USA zugelassen, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes zu verbessern, wenn sie in Kombination mit Diät und Bewegung angewendet wird. Die FDA erteilte die Zulassung für Qternmet XR an AstraZeneca. Das Kombinationspräparat wurde im November 2019 für die Verwendung in der Europäischen Union zugelassen und wird unter dem Markennamen Qtrilmet verkauft. ⓘ
Geschichte
Im Jahr 2012 gab der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine positive Stellungnahme zu dem Arzneimittel ab. ⓘ
Dapagliflozin hat sich in mehreren Studien bei Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes als wirksam erwiesen. Das wichtigste Maß für die Wirksamkeit war der Wert des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c), der einen Hinweis darauf gibt, wie gut der Blutzucker kontrolliert wird. ⓘ
In zwei Studien mit 840 Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes senkte Dapagliflozin bei alleiniger Anwendung den HbA1c-Wert nach 24 Wochen um 0,66 Prozentpunkte stärker als Placebo (eine Scheinbehandlung). In vier weiteren Studien mit 2 370 Teilnehmern sank der HbA1c-Wert nach 24 Wochen durch die zusätzliche Gabe von Dapagliflozin zu anderen Diabetesmedikamenten um 0,54 bis 0,68 Prozentpunkte stärker als durch die Gabe von Placebo. ⓘ
In einer Studie mit 814 Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes war Dapagliflozin in Kombination mit Metformin mindestens so wirksam wie ein Sulfonylharnstoff (eine andere Art von Diabetesmedikamenten) in Kombination mit Metformin. Beide Kombinationen senkten den HbA1c-Wert nach 52 Wochen um 0,52 Prozentpunkte. ⓘ
In einer Langzeitstudie mit über 17 000 Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes wurden die Auswirkungen von Dapagliflozin auf Herz- und Kreislauferkrankungen untersucht. Die Studie ergab, dass die Wirkungen von Dapagliflozin mit denen anderer Diabetesmedikamente übereinstimmen, die ebenfalls durch Blockierung von SGLT2 wirken. ⓘ
In zwei Studien mit 1 648 Teilnehmern mit Typ-1-Diabetes, deren Blutzucker mit Insulin allein nicht gut genug eingestellt war, senkte die Gabe von Dapagliflozin 5 mg den HbA1c-Wert nach 24 Stunden um 0,37 % und um 0,42 % mehr als die Gabe von Placebo. ⓘ
Dapagliflozin wurde im November 2012 in der Europäischen Union zur medizinischen Anwendung zugelassen. Es wird in einer Reihe von europäischen Ländern vermarktet. ⓘ
In den Vereinigten Staaten wurde Dapagliflozin im Januar 2014 für die medizinische Anwendung zugelassen. ⓘ
Im Jahr 2020 erweiterte die US-Arzneimittelbehörde FDA die Indikationen für Dapagliflozin auf die Behandlung von Erwachsenen mit Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion, um das Risiko von kardiovaskulären Todesfällen und Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz zu verringern. Dapagliflozin ist der erste Wirkstoff aus der Klasse der Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-Hemmer, der für die Behandlung von Erwachsenen mit Herzinsuffizienz der Funktionsklasse II-IV der New York Heart Association mit verminderter Auswurffraktion zugelassen wurde. ⓘ
Die Ergebnisse der klinischen Studien DAPA-HF und DECLARE-TIMI 58 belegen die Wirksamkeit von Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo bei der Verbesserung der Überlebensrate von Erwachsenen mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion um 17 %. Beide Studien zeigten eine Verringerung der Zahl der Krankenhausaufenthalte aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz, des kardiovaskulären Todes und der Gesamtmortalität. ⓘ
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 4.744 Teilnehmern untersucht. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer lag bei 66 Jahren, und es waren mehr Männer (77 %) als Frauen beteiligt. Um die Wirksamkeit des Medikaments zu bestimmen, untersuchten die Forscher das Auftreten von kardiovaskulären Todesfällen, Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz und dringenden Besuchen wegen Herzinsuffizienz. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip entweder einer einmal täglichen Dosis von 10 Milligramm Dapagliflozin oder einem Placebo (inaktive Behandlung) zugeteilt. Nach etwa 18 Monaten hatten die Teilnehmer, die Dapagliflozin erhielten, weniger kardiovaskuläre Todesfälle, Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz und dringende Besuche wegen Herzinsuffizienz als diejenigen, die das Placebo erhielten. ⓘ
Im Juli 2020 erteilte die FDA AstraZeneca in den USA eine Fast-Track-Zulassung für die Entwicklung von Dapagliflozin zur Verringerung des Risikos einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz oder eines kardiovaskulären Todes bei Erwachsenen nach einem Herzinfarkt. ⓘ
Im August 2020 wurde berichtet, dass die detaillierten Ergebnisse der Phase-III-Studie DAPA-CKD zeigten, dass Dapagliflozin zusätzlich zur Standardbehandlung das zusammengesetzte Maß der Verschlechterung der Nierenfunktion oder das Risiko eines kardiovaskulären oder nierenbedingten Todes bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung der Stadien 2 bis 4 und erhöhter Albuminausscheidung im Urin im Vergleich zu Placebo um 39 % (p<0,0001) reduzierte. Die Ergebnisse waren bei Patienten mit und ohne Typ-2-Diabetes konsistent. ⓘ
Im April 2021 erweiterte die FDA die Indikationen für Dapagliflozin auf die Verringerung des Risikos einer Verschlechterung der Nierenfunktion, eines Nierenversagens, eines kardiovaskulären Todes und eines Krankenhausaufenthalts wegen Herzversagens bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung, bei denen das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung besteht. Die Wirksamkeit von Dapagliflozin zur Verbesserung der Nierenfunktion und zur Verringerung des kardiovaskulären Todes bei chronisch Nierenkranken wurde in einer multizentrischen Doppelblindstudie mit 4 304 Teilnehmern untersucht. ⓘ
Forxiga wurde 2015 von der Zeitschrift PharmaBarometer zum „Innovativsten Produkt“ gekürt. ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Rechtlicher Status
Eine generische Version von Dapagliflozin wurde im Februar 2022 von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, darf aber erst ab Oktober 2025 verkauft werden. ⓘ
Forschung
Eine Studie ergab, dass Dapagliflozin bei Herzinsuffizienz mit verminderter Auswurffraktion das Risiko einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Progression bis hin zum Tod durch kardiovaskuläre Ursachen unabhängig vom Diabetikerstatus verringert. ⓘ
Eine systematische Übersichtsarbeit kam zu dem Schluss, dass Dapagliflozin die Zahl der Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz, die Zahl der kardiovaskulären Todesfälle und die Gesamtmortalität bei Patienten mit HFrEF und Diabetes verringert. ⓘ
Erstattung
Deutschland
In Deutschland ist Forxiga seit November 2012 entsprechend der Zulassung in Verwendung. Nach vorübergehendem Rückzug vom deutschen Markt im Dezember 2013 wurde das Medikament im Februar 2014 nach einer Einigung über den Preis mit dem GKV-Spitzenverband erneut in den Vertrieb gebracht. ⓘ
Österreich
In Österreich ist eine Erstattung von dapagliflozinhaltigen Präparaten möglich bei Patienten mit Diabetes Typ 2. Der „Erstattungskodex“ des Hauptverbandes der österreichischen Sozialversicherungsträger in der jeweils aktuellen Fassung legt die genauen Konditionen für die Erstattungsfähigkeit fest. ⓘ
Handelsnamen
- Monopräparate
Forxiga (EU, CH), Farxiga (USA)
- Kombinationspräparat