Liraglutid
 | |
 NMR-Struktur von Liraglutid. PDB-Eintrag 4apd | |
| Klinische Daten | |
|---|---|
| Handelsnamen | Victoza, Saxenda, andere |
| AHFS/Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a611003 |
| Lizenz-Daten |
|
| Schwangerschaft Kategorie |
|
| Wege der Verabreichung | Subkutan |
| ATC-Code |
|
| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
|
| Bezeichner | |
| CAS-Nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C172H265N43O51 |
| Molare Masse | 3751.262 g-mol-1 |
| 3D-Modell (JSmol) | |
SMILES
| |
InChI
| |
Liraglutid, das unter anderem unter dem Markennamen Victoza vertrieben wird, ist ein Antidiabetikum, das zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit und zur chronischen Gewichtskontrolle eingesetzt wird. Bei Diabetes ist es im Vergleich zu Metformin ein weniger bevorzugter Wirkstoff. Seine Auswirkungen auf langfristige Gesundheitsergebnisse wie Herzerkrankungen und Lebenserwartung sind unklar. Es wird per Injektion unter die Haut verabreicht. ⓘ
Häufige Nebenwirkungen sind niedriger Blutzucker, Übelkeit, Schwindel, Bauchschmerzen und Schmerzen an der Injektionsstelle. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen sind in der Regel zu Beginn der Behandlung am stärksten und klingen mit der Zeit ab. Andere schwerwiegende Nebenwirkungen können medulläres Schilddrüsenkarzinom, Angioödem, Pankreatitis, Gallenblasenerkrankungen und Nierenprobleme sein. Die Sicherheit der Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit ist unklar. Liraglutid ist ein Glucagon-like Peptide-1-Rezeptor-Agonist (GLP-1-Rezeptor-Agonist), der auch als Inkretin-Mimetikum bekannt ist. Es wirkt, indem es die Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse erhöht und die übermäßige Glukagonfreisetzung verringert. ⓘ
Liraglutid wurde 2009 in der Europäischen Union und 2010 in den Vereinigten Staaten für die medizinische Verwendung zugelassen. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 4 Millionen Verschreibungen das am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten (Platz 142). ⓘ
| Liraglutid ⓘ | ||
|---|---|---|
| ||
| Strukturformel | ||
| Andere Namen |
| |
| Masse/Länge Primärstruktur | 31 Aminosäuren, 3751 Da | |
| Bezeichner | ||
| Externe IDs |
| |
| Arzneistoffangaben | ||
| ATC-Code | A10BJ02 | |
| DrugBank | DB06655 | |
| Wirkstoffklasse | Antidiabetikum | |
| Sicherheitshinweise ⓘ | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| EG-Nummer |
810-818-7 | ||||||
| ECHA-InfoCard | |||||||
| |||||||
Liraglutid ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Inkretinmimetika, der als Medikament gegen Typ-2-Diabetes und zur Gewichtsreduktion bei Adipositas zugelassen ist. ⓘ
Medizinische Anwendungen
Liraglutid ist ein Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes oder Adipositas. ⓘ
Typ-2-Diabetes
Liraglutid verbessert die Kontrolle des Blutzuckerspiegels. Seit 2017 ist unklar, ob Inkretin-Mimetika wie Liraglutid das Sterberisiko einer Person beeinflussen. ⓘ
Bei Diabetes ist es ein weniger bevorzugtes Mittel. Es kann bei Personen eingesetzt werden, bei denen Metformin und ein anderes Antidiabetikum wie ein Sulfonylharnstoff nicht ausreichen. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2011 zeigte, dass Liraglutid 1,8 mg den HbA1c-Wert um 0,24 % stärker senkt als Insulin glargin und um 0,33 % stärker als Exenatid 10 µg zweimal täglich, Sitagliptin und Rosiglitazon. ⓘ
Fettleibigkeit
Liraglutid kann auch zusammen mit einer Diät und körperlicher Bewegung zur chronischen Gewichtskontrolle bei erwachsenen Patienten eingesetzt werden. Liraglutid führt nachweislich zu einer stärkeren Gewichtsabnahme als andere Glucagon-ähnliche Peptidanaloga. Der Body-Mass-Index (BMI) muss über 30 kg/m2 oder über 27 kg/m2 in Verbindung mit Bluthochdruck, Diabetes mellitus Typ 2 oder Dyslipidämie liegen. ⓘ
Es ist nicht bekannt, ob der Gewichtsverlust dauerhaft sein wird. Die Appetitunterdrückung kann vorübergehend sein, und der Appetit kann auch dann zurückkehren, wenn Liraglutid nach 56 Wochen weiter eingenommen wird. ⓘ
Unerwünschte Wirkungen
Schilddrüsenkrebs
Bei Expositionen, die achtmal höher waren als die beim Menschen verwendeten, verursachte Liraglutid bei Ratten eine statistisch signifikante Zunahme von Schilddrüsentumoren. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. In klinischen Studien betrug die Rate der Schilddrüsentumore bei Patienten, die mit Liraglutid behandelt wurden, 1,3 pro 1000 Patientenjahre (4 Personen) im Vergleich zu 1,0 pro 1000 Patienten (1 Person) in den Vergleichsgruppen. Die einzige Person in der Vergleichsgruppe und vier der fünf Personen in der Liraglutid-Gruppe hatten zu Studienbeginn Serummarker (erhöhtes Calcitonin), die auf eine bereits bestehende Erkrankung hinweisen. ⓘ
Die FDA erklärte, dass das Serum-Calcitonin, ein Biomarker für medullären Schilddrüsenkrebs, bei den Liraglutid-Patienten zwar leicht erhöht war, aber immer noch im Normbereich lag, und dass es 15 Jahre lang in einem Krebsregister überwacht werden musste. ⓘ
Bauchspeicheldrüsenentzündung
Im Jahr 2013 berichtete eine Gruppe an der Johns Hopkins University über einen offenbar statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen Krankenhausaufenthalten wegen akuter Bauchspeicheldrüsenentzündung und einer vorherigen Behandlung mit GLP-1-Derivaten (wie Exenatid) und DPP-4-Hemmern (wie Sitagliptin). Daraufhin haben die US-amerikanische FDA und die Europäische Arzneimittel-Agentur alle verfügbaren Daten über einen möglichen Zusammenhang zwischen Inkretin-Mimetika und Pankreatitis oder Bauchspeicheldrüsenkrebs überprüft. In einem gemeinsamen Schreiben an das New England Journal of Medicine aus dem Jahr 2014 kamen die Behörden zu dem Schluss, dass "eine gepoolte Analyse der Daten von 14.611 Patienten mit Typ-2-Diabetes aus 25 klinischen Studien in der Sitagliptin-Datenbank keine zwingenden Beweise für ein erhöhtes Risiko einer Pankreatitis oder eines Bauchspeicheldrüsenkrebses lieferte" und "Beide Behörden stimmen darin überein, dass Behauptungen über einen kausalen Zusammenhang zwischen Inkretin-basierten Arzneimitteln und Pankreatitis oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, wie sie kürzlich in der wissenschaftlichen Literatur und in den Medien geäußert wurden, nicht mit der aktuellen Datenlage vereinbar sind. Die FDA und die EMA sind zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht zu einer endgültigen Schlussfolgerung hinsichtlich eines solchen kausalen Zusammenhangs gelangt. Obwohl die Gesamtheit der geprüften Daten beruhigend wirkt, wird Pankreatitis weiterhin als Risiko im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln betrachtet, bis mehr Daten vorliegen; beide Behörden untersuchen dieses Sicherheitssignal weiter." ⓘ
Pharmakodynamik
Liraglutid ist ein acylierter Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Agonist, der von menschlichem GLP-1-(7-37), einer weniger verbreiteten Form von endogenem GLP-1, abgeleitet ist. ⓘ
Er reduziert die mahlzeitenbedingte Hyperglykämie (für 24 Stunden nach der Verabreichung), indem er die Insulinsekretion (nur) bei Bedarf durch Erhöhung des Glukosespiegels erhöht, die Magenentleerung verzögert und die prandiale Glukagonsekretion unterdrückt. ⓘ
Liraglutid führt zu einer Insulinfreisetzung in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei erhöhtem Blutzuckerspiegel. Diese Insulinsekretion lässt nach, wenn die Glukosekonzentration sinkt und sich der Euglykämie (normaler Blutzuckerspiegel) nähert. Außerdem verringert es die Glukagonsekretion in Abhängigkeit von der Glukose und verzögert die Magenentleerung. Im Gegensatz zu endogenem GLP-1 ist Liraglutid mit einer Plasmahalbwertszeit von 13 Stunden stabil gegenüber dem metabolischen Abbau durch Peptidasen. ⓘ
Pharmakokinetik
Endogenes GLP-1 hat eine Plasmahalbwertszeit von 1,5-2 Minuten, die auf den Abbau durch die ubiquitären Enzyme Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) und neutrale Endopeptidasen (NEP) zurückzuführen ist. Die Halbwertszeit nach intramuskulärer Injektion beträgt etwa eine halbe Stunde, so dass es selbst bei dieser Verabreichungsform nur begrenzt als Therapeutikum eingesetzt werden kann. Die metabolisch aktiven Formen von GLP-1 sind das endogene GLP-1-(7-36)NH2 und das seltenere GLP-1-(7-37). Die verlängerte Wirkung von Liraglutid wird durch die Anlagerung eines Fettsäuremoleküls an einer Position des GLP-1-(7-37)-Moleküls erreicht, wodurch es sich sowohl selbst assoziieren als auch an Albumin im subkutanen Gewebe und im Blutkreislauf binden kann. Das aktive GLP-1 wird dann langsam und gleichmäßig aus Albumin freigesetzt. Die Albuminbindung führt auch zu einem langsameren Abbau und einer geringeren renalen Ausscheidung als bei GLP-1-(7-37). ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Markennamen
Liraglutid wird unter dem Markennamen Victoza in den USA, Großbritannien, den Vereinigten Arabischen Emiraten, Kuwait, Indien, Iran, Kanada, Europa, Japan und den Philippinen vermarktet. Es wurde in Deutschland, Italien, Dänemark, den Niederlanden, dem Vereinigten Königreich, Irland, Schweden, Japan, Kanada, den Vereinigten Staaten, Frankreich, Indonesien, Malaysia und Singapur eingeführt. Liraglutid wird auch unter dem Namen Saxenda in Australien, Indonesien, Iran, Israel, Kanada, Brasilien, der Schweiz und den USA vermarktet. ⓘ
Vermarktung
Liraglutid wurde 2014 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und 2015 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) für Erwachsene mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 30 oder mehr (Adipositas) oder einem BMI von 27 oder mehr (Übergewicht) zugelassen, die mindestens eine gewichtsbezogene Erkrankung haben. Liraglutid wurde 2019 von der FDA für die Behandlung von Kindern ab 10 Jahren mit Typ-2-Diabetes zugelassen und ist damit das erste nicht insulinpflichtige Medikament, das seit der Zulassung von Metformin im Jahr 2000 zur Behandlung von Typ-2-Diabetes bei Kindern zugelassen wurde. ⓘ
Novo Nordisk erklärte, dass es 500 seiner 3.000 Mitarbeiter im Außendienst in den Vereinigten Staaten einsetzen will, um Saxenda im Jahr 2015 zu vermarkten, da man davon ausgeht, dass das Medikament innerhalb von 8 bis 10 Jahren nach seiner weltweiten Markteinführung ein Umsatzpotenzial von 1 Milliarde US-Dollar pro Jahr hat. Die Analysten von Citi Research stimmen dem zu. Sie gehen davon aus, dass das Medikament weniger als 0,5 Prozent der 107 Millionen als fettleibig eingestuften Menschen in den USA erreichen wird, und rechnen mit einem Tagespreis von 30 Dollar bei einer sechs- bis zwölfmonatigen Anwendung. Das Unternehmen schätzt, dass es über einen Zeitraum von zehn Jahren etwa 1 Milliarde Dollar ausgegeben hat, um Saxenda von der Forschung bis zur Vermarktung zu bringen. ⓘ
Kontroverse
Im Jahr 2010 verstieß Novo Nordisk gegen den Verhaltenskodex des ABPI, indem es keine Informationen über Nebenwirkungen zur Verfügung stellte und für das Medikament warb, bevor es die Marktzulassung erhalten hatte. ⓘ
2012 forderte die gemeinnützige Verbraucherschutzorganisation Public Citizen die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) auf, Liraglutid sofort vom Markt zu nehmen, da sie zu dem Schluss kam, dass die Risiken von Schilddrüsenkrebs und Bauchspeicheldrüsenentzündung alle dokumentierten Vorteile überwiegen. ⓘ
Im Jahr 2017 erklärte sich Novo Nordisk bereit, 58,65 Millionen US-Dollar zu zahlen, um mehrere Klagen von Whistleblowern beizulegen, die behaupteten, dass das Unternehmen Victoza illegal für Off-Label-Anwendungen (z. B. für Typ-1-Diabetes) vermarktet, beworben und verkauft hatte und damit gegen den Federal Food, Drug, and Cosmetic Act und den False Claims Act verstieß. Novo Nordisk zahlte weitere 1,45 Millionen Dollar an die Bundesstaaten Kalifornien und Illinois, um die Fälle von Whistleblowern beizulegen, die sich auf Betrug gegenüber privaten Krankenversicherungen berufen. ⓘ
Nebenwirkungen
Häufige Nebenwirkungen sind Unterzuckerung, als Monotherapie in der Zulassungsstudie ausschließlich leicht, häufiger, dann auch schwer, in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoff-Präparaten. Übelkeit, Durchfall, Schwindel, Bauchschmerzen und Schmerzen an der Injektionsstelle. Sehr selten treten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, dies können medulläres Schilddrüsenkarzinom, Angioödem, Pankreatitis, Erkrankungen der Gallenblase und Nierenprobleme sein. Die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit ist nicht erforscht und wird daher nicht empfohlen. Da es die Magenentleerung leicht verzögert, kann es die Absorption gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen. ⓘ
Handelsnamen
Der Wirkstoff ist unter dem Namen Victoza als Medikament gegen Typ-2-Diabetes und unter dem Namen Saxenda zur Gewichtsreduktion erhältlich. Unter dem Namen Xultophy ist international ein Kombinationsmedikament aus Liraglutid und Insulin verfügbar, wurde allerdings in Deutschland wieder vom Markt genommen. Einziger Hersteller von Liraglutid ist der dänische Pharmakonzern Novo Nordisk. ⓘ