Tecovirimat

Tecovirimat ⓘ

Klinische Daten
Handelsnamen	Tpoxx
Andere Namen	ST-246
AHFS/Drugs.com	Monographie
Lizenz-Daten	US DailyMed: Tecovirimat
Wege der Verabreichung	Durch den Mund, intravenös
ATC-Code	J05AX24 (WHO)
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	CA: ℞nur US: ℞-only EU: Rx-only
Bezeichnungen
IUPAC-Bezeichnung N-{3,5-Dioxo-4-azatetracyclo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en-4- yl}-4-(trifluoromethyl)benzamide
CAS-Nummer	869572-92-9
PubChem CID	16124688
DrugBank	DB12020
ChemSpider	17281586
UNII	F925RR824R
KEGG	D09390  als Monohydrat: D11557
ChEMBL	ChEMBL1257073
Chemische und physikalische Daten
Formel	C19H15F3N2O3
Molare Masse	376,335 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild
SMILES FC(F)(F)c1ccc(cc1)C(=O)NN1C(=O)C2C(C3C=CC2C2CC32)C1=O
InChI InChI=1S/C19H15F3N2O3/c20-19(21,22)9-3-1-8(2-4-9)16(25)23-24-17(26)14-10-5-6-11(13-7-12(10)13)15(14)18(24)27/h1-6,10-15H,7H2,(H,23,25)  Schlüssel:CSKDFZIMJXRJGH-UHFFFAOYSA-N

Tecovirimat, das unter anderem unter dem Markennamen Tpoxx verkauft wird, ist ein antivirales Medikament, das gegen Orthopoxviren wie Pocken und Affenpocken wirkt. Es ist das erste in den Vereinigten Staaten zugelassene antipoxvirale Medikament. ⓘ

Das Medikament wirkt, indem es die zelluläre Übertragung des Virus blockiert und so die Krankheit verhindert. Tecovirimat hat sich in Labortests als wirksam erwiesen; es hat sich gezeigt, dass es Tiere vor Affenpocken und Kaninchenpocken schützt und beim Menschen keine ernsthaften Nebenwirkungen verursacht. ⓘ

Zwei Millionen Dosen Tecovirimat sind im Strategischen Nationalen Vorrat der USA für den Fall eines Bioterroranschlags mit Orthopoxviren gelagert. ⓘ

Die US-Arzneimittelbehörde (FDA) betrachtet es als ein Medikament der ersten Wahl. ⓘ

Tecovirimat ist in den USA – als bislang einziger Wirkstoff – gegen Pocken zugelassen, seit 2022 auch in der EU. Das Mittel wurde bisher lediglich einmal zur Behandlung einer Frau eingesetzt, die sich in einem Labor infiziert hatte. ⓘ

Klinische Studie

Die Ergebnisse klinischer Studien mit Tecovirimat sprechen für seinen Einsatz gegen Pocken und andere verwandte Orthopoxviren. Es hat sich als potenziell vielseitig einsetzbar erwiesen, u. a. zur Gesundheitsvorsorge, zur Behandlung nach einer Exposition, als Therapeutikum und als Ergänzung zu Impfungen. ⓘ

Tecovirimat kann oral eingenommen werden und wurde kürzlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für Phase-II-Studien zugelassen. In Phase-I-Studien wurde Tecovirimat im Allgemeinen gut vertragen und es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Aufgrund seiner Bedeutung für die biologische Verteidigung hat die FDA Tecovirimat den "Fast-Track"-Status zuerkannt und damit einen Weg für eine beschleunigte Prüfung durch die FDA und eine eventuelle Zulassung geschaffen. Am 13. Juli 2018 gab die FDA die Zulassung von Tecovirimat bekannt. ⓘ

Der Wirkstoff blockiert die zelluläre Übertragung des Virus. Tecovirimat war in Labortests wirksam: Es schützte Tiere vor Affen- und Kaninchenpocken. Die Sicherheit für den Menschen wurde an 359 gesunden Probanden ohne Pockeninfektion untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Bauchschmerzen. ⓘ

Wirkungsmechanismus

Tecovirimat hemmt die Aktivität des viralen Proteins p37, das bei Orthopoxviren an der Bildung der Virushülle und der Freisetzung der Viren aus den infizierten Zellen beteiligt ist. Durch die Unterdrückung der Bildung von Virionen wird die Ausbreitung des Virus im Körper verhindert. ⓘ

Verwendung

Tecovirimat wurde erstmals im Dezember 2018 nach einer im Labor erworbenen Vaccinia-Virus-Infektion zur Behandlung eingesetzt. ⓘ

Geschichte

Das ursprünglich vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases erforschte Medikament war zuvor im Besitz von Viropharma und wurde in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern am USAMRIID entdeckt. Eigentümer und Hersteller ist Siga Technologies, ein Pharmaunternehmen aus dem Bereich der biologischen Verteidigung, das einen Regierungsauftrag zur Entwicklung des Medikaments erhalten hat. ⓘ

Gesellschaft und Kultur

Rechtlicher Status

Im November 2021 gab der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) ein positives Gutachten ab, in dem er die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen unter außergewöhnlichen Umständen für das Arzneimittel Tecovirimat Siga zur Behandlung von Orthopoxvirus-Erkrankungen (Pocken, Affenpocken, Kuhpocken und Vacciniakomplikationen) bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 13 kg empfahl. Der Antragsteller für dieses Arzneimittel ist Siga Technologies Netherlands B.V. Tecovirimat wurde im Januar 2022 in der Europäischen Union für die medizinische Verwendung zugelassen. ⓘ

Im Dezember 2021 hat Health Canada Tpoxx zur oralen Behandlung von Pocken bei Menschen mit einem Körpergewicht von mindestens 13 Kilogramm zugelassen. ⓘ

Synthese

Tecovirimat kann auf verschiedene Weise synthetisiert werden. Eine mögliche Reaktionsführung beginnt mit der Umsetzung von Cycloheptatrien mit Maleinsäureanhydrid. Bei dieser Diels-Alder-Reaktion wird der verbrückte Bicyclus des Tecovirimats gebildet. Anschließend wird eine nucleophile Acylsubstitution von Hydrazin am Anhydrid durchgeführt. Dafür wird ein Stickstoffatom des Hydrazins durch eine BOC-Schutzgruppe abgeschirmt. Das Produkt der Substitution wird in saurer Lösung entschützt und anschließend mit einem 4-Trifluormethylbenzolsäurehalogenid umgesetzt. Bei dieser nucleophilen Acylsubstitution verlässt das Halogenid das Molekül als Abgangsgruppe. Nach der Aufreinigung durch Säulenchromatographie wird Tecovirimat in der Endo-Konfiguration als weißer kristalliner Feststoff gewonnen. ⓘ

Andere Möglichkeiten der Reaktionsführung arbeiten in der Regel mit denselben Edukten. Jedoch ist die Reihenfolge der Reaktionsschritte vertauschbar. Dadurch unterscheiden sich auch die Zwischenprodukte und damit auch die benötigten Lösemittel und Aufreinigungen der verschiedenen Synthesewege. ⓘ