Li-Fraumeni-Syndrom

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Li-Fraumeni-Syndrom ⓘ
Andere NamenSarkom-Familiensyndrom nach Li und Fraumeni
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Das Li-Fraumeni-Syndrom wird autosomal dominant vererbt

Das Li-Fraumeni-Syndrom ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die die Träger zur Entwicklung von Krebs prädisponiert. Es wurde nach den beiden amerikanischen Ärzten Frederick Pei Li und Joseph F. Fraumeni Jr. benannt, die das Syndrom erstmals erkannten, nachdem sie die Krankenakten und Totenscheine von 648 Rhabdomyosarkom-Patienten im Kindesalter ausgewertet hatten. Dieses Syndrom ist auch als Sarkom-, Brust-, Leukämie- und Nebennierensyndrom (SBLA) bekannt. ⓘ

Das Syndrom ist mit Keimbahnmutationen des Tumorsuppressorgens p53 verbunden, das für einen Transkriptionsfaktor (p53) kodiert, der normalerweise den Zellzyklus reguliert und Genommutationen verhindert. Die Mutationen können vererbt werden oder durch Mutationen in einem frühen Stadium der Embryogenese oder in einer der Keimzellen der Eltern entstehen. ⓘ

Darstellung

Das Li-Fraumeni-Syndrom zeichnet sich durch ein frühes Auftreten von Krebs, eine große Vielfalt von Krebsarten und die Entwicklung mehrerer Krebsarten im Laufe des Lebens aus. ⓘ

Pathologie

LFS1: Mutationen in TP53

  • Normale Bedingungen: TP53 ist ein Tumorsuppressor-Gen auf Chromosom 17, das normalerweise bei der Kontrolle der Zellteilung und des Zellwachstums durch seine Wirkung auf den normalen Zellzyklus hilft. TP53 wird typischerweise durch zelluläre Stressfaktoren, wie z. B. DNA-Schäden, exprimiert und kann den Zellzyklus anhalten, um entweder die Reparatur reparabler DNA-Schäden zu unterstützen oder die Apoptose einer Zelle mit irreparablen Schäden einzuleiten. Die Reparatur der "schlechten" DNA oder die Apoptose einer Zelle verhindert die Vermehrung der geschädigten Zellen.
  • Mutierte Bedingungen: Mutationen von TP53 können seine normale Funktion hemmen und es Zellen mit beschädigter DNA ermöglichen, sich weiter zu teilen. Wenn diese DNA-Mutationen unkontrolliert bleiben, können sich einige Zellen unkontrolliert teilen und Tumore (Krebs) bilden. Weitere Mutationen in der DNA können zu bösartigen Zellen führen, die in andere Bereiche des Körpers wandern und dort Krebs entwickeln können. Bei vielen Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom wurde nachgewiesen, dass sie eine TP53-Mutation heterozygot tragen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass 60 bis 80 % der klassischen LFS-Familien nachweisbare TP53-Mutationen in der Keimbahn aufweisen, bei denen es sich mehrheitlich um Missense-Mutationen in der DNA-Bindungsdomäne handelt. Diese Fehlsensormutationen führen zu einer Verringerung der Fähigkeit von p53, an die DNA zu binden, und hemmen so den normalen TP53-Mechanismus.
  • Einzigartige brasilianische Mutation: Obwohl auch andere Mutationen, die zum Li-Fraumeni-Syndrom führen, außerhalb der DNA-Bindungsdomäne gefunden wurden, hat sich eine Mutation am Codon 337 der Tetramerisierungsdomäne von TP53 als besonders häufig erwiesen. Die Tetramerisationsdomäne spielt eine wichtige Rolle bei der Oligomerisierung des p53-Proteins, das als Tetramer vorliegt. Diese Mutation wurde nur in brasilianischen Familien gefunden und befindet sich im Exon 10 des TP53-Gens. Die Mutation bewirkt einen Aminosäurewechsel von Arginin zu Histidin am Codon 337. Bei einem pH-Wert im niedrigen bis normalen physiologischen Bereich (bis zu 7,5) bildet das mutierte Protein normale Oligomere und behält seine Suppressorfunktion bei. Bei einem hohen physiologischen pH-Wert ist p53 jedoch nicht in der Lage, sich zu einem Tetramer zusammenzufügen. Dieses einzigartige Merkmal könnte dazu beitragen, dass Familien mit dieser speziellen Mutation häufig eine unvollständige Penetranz aufweisen.
  • Dominant negative Mutationen: Die meisten Personen mit Li-Fraumeni-Syndrom sind heterozygot für ein mutiertes TP53-Gen, und einige p53-Mutanten können die Funktion des Wildtyps p53 auf dominant negative Weise hemmen. Mutierte p53-Proteine sind in der Regel stabiler als Wildtyp-Proteine und können die Aktivität des Wildtyp-Proteins bei der Unterdrückung der Zellproliferation und der Herbeiführung eines Zellzyklusstillstands hemmen. Da das mutierte p53 in der Lage ist, einen Teil des Wildtyp-p53 zu hemmen, sind geschädigte Zellen noch anfälliger dafür, sich zu vermehren und zu transformieren, was zu Krebs führt. ⓘ

LFS2: Mutationen in CHEK2 ⓘ

Eine weitere Variante von Li-Fraumeni, die etwas umstritten bleibt, ist eine Mutation des CHEK2 (oder CHK2)-Gens. CHK2 ist ebenfalls ein Tumorsuppressor-Gen; es reguliert die Wirkung von p53 und wird von ATM aktiviert, das DNA-Schäden erkennt. Auf diese Weise können Informationen über DNA-Schäden an p53 weitergeleitet werden, um den Zellzyklus an diesem Punkt indirekt anzuhalten, damit die DNA-Reparatur stattfinden kann, oder um Apoptose (programmierter Zelltod) auszulösen. ⓘ

LFS-L: Familien, die nicht den Kriterien des klassischen Li-Fraumeni-Syndroms entsprechen, werden als "LFS-ähnlich" bezeichnet. LFS-ähnliche Personen weisen im Allgemeinen keine nachweisbaren p53-Mutationen auf und werden in der Regel entweder nach den Birch- oder Eeles-Kriterien diagnostiziert. ⓘ

Ein dritter Locus wurde auf dem langen Arm von Chromosom 1 (1q23) kartiert, es wurde jedoch noch kein Gen identifiziert. ⓘ

Ein weiterer Locus, der mit diesem Syndrom in Verbindung gebracht wurde, ist CDKN2A-CDKN2B. ⓘ

Klinisches Bild

Die klassischen LFS-Malignome - Sarkome, Brust-, Gehirn- und Nebennierenkrebs - machen etwa 80 % aller Krebserkrankungen aus, die bei diesem Syndrom auftreten. ⓘ

Das Risiko, an einem invasiven Krebs (außer Hautkrebs) zu erkranken, beträgt bis zum Alter von 30 Jahren etwa 50 % (1 % in der Allgemeinbevölkerung) und bis zum Alter von 70 Jahren 90 %. Früh auftretender Brustkrebs macht 25 % aller Krebserkrankungen bei diesem Syndrom aus. Es folgen Weichteilsarkome (20 %), Knochensarkome (15 %) und Hirntumore - insbesondere Glioblastome - (13 %). Andere Tumore, die bei diesem Syndrom auftreten, sind Leukämie, Lymphome und Nebennierenrindenkarzinome. ⓘ

Etwa 90 % der Frauen mit LFS entwickeln bis zum Alter von 60 Jahren Brustkrebs; die meisten davon treten vor dem 45. Frauen mit diesem Syndrom haben ein fast 100-prozentiges Lebenszeitrisiko, an Krebs zu erkranken. Im Vergleich dazu liegt das Risiko für betroffene Männer bei 73 %. Der Unterschied ist möglicherweise auf das viel kleinere Brustgewebe bei Männern und den erhöhten Östrogenspiegel bei Frauen zurückzuführen. ⓘ

Das Risiko für Sarkome, weiblichen Brustkrebs und hämatopoetische Malignome ist bei Mutationsträgern mehr als 100 Mal höher als in der Allgemeinbevölkerung. ⓘ

Zu den anderen Tumoren, über die bei diesem Syndrom berichtet wurde, für die aber noch kein Zusammenhang nachgewiesen werden konnte, gehören Melanome, Wilms- und andere Nierentumore, Leberzellkarzinome, Keimzellkrebs, Bauchspeicheldrüsen-, Magen-, Aderhaut-, Darm- und Prostatakrebs. ⓘ

Etwa 80 % der Kinder mit Nebennierenrindenkarzinom und 2-10 % der kindlichen Hirntumoren weisen p53-Mutationen auf. Etwa 2-3 % der Osteosarkome, 9 % der Rhabdomyosarkome und 7-20 % der Patienten mit multiplen Primärtumoren weisen p53-Mutationen auf. ⓘ

Obwohl bei den meisten Fällen dieses Syndroms die Krebserkrankung bereits in einem frühen Stadium auftritt, wurden auch Fälle in späteren Lebensjahren gemeldet. ⓘ

Diagnose

Das Li-Fraumeni-Syndrom wird diagnostiziert, wenn diese drei Kriterien erfüllt sind:

  • Bei dem Patienten wurde in jungen Jahren (unter 45 Jahren) ein Sarkom diagnostiziert.
  • Bei einem Verwandten ersten Grades wurde in jungen Jahren (unter 45 Jahren) eine Krebserkrankung diagnostiziert.
  • Bei einem anderen Verwandten ersten oder zweiten Grades wurde eine Krebserkrankung in jungen Jahren (unter 45 Jahren) oder ein Sarkom in jedem Alter diagnostiziert. ⓘ

Es wurden auch andere Kriterien vorgeschlagen:

  • Ein Proband mit einer Krebserkrankung in der Kindheit oder einem Sarkom, einem Hirntumor oder einem Nebennierenrindenkarzinom, das vor dem Alter von 45 Jahren diagnostiziert wurde
  • Ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einem typischen LFS-Malignom (Sarkom, Leukämie oder Krebserkrankungen der Brust, des Gehirns oder der Nebennierenrinde), unabhängig vom Alter bei der Diagnose
  • Ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einer Krebserkrankung, die vor dem Alter von 60 Jahren diagnostiziert wurde ⓘ

Es wurde ein drittes Kriterium vorgeschlagen:

  • Zwei Verwandte ersten oder zweiten Grades mit LFS-bedingten bösartigen Erkrankungen in jedem Alter. ⓘ

Behandlung

Genetische Beratung und Gentests werden eingesetzt, um zu bestätigen, dass jemand diese Genmutation hat. Sobald eine solche Person identifiziert ist, werden frühzeitige und regelmäßige Krebsvorsorgeuntersuchungen empfohlen, da bei Menschen mit Li-Fraumeni die Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie zu einem späteren Zeitpunkt eine andere primäre bösartige Erkrankung entwickeln (57 % innerhalb von 30 Jahren nach der Diagnose). ⓘ

Chompret-Kriterien

2015 wurde eine Überarbeitung der traditionellen Chompret-Kriterien für das Screening vorgeschlagen - ein Proband, der Folgendes aufweist:

  • Einen Tumor, der zum LFS-Tumorspektrum gehört (z. B. prämenopausaler Brustkrebs, Weichteilsarkom, Osteosarkom, ZNS-Tumor, Nebennierenrindenkarzinom) vor dem Alter von 46 Jahren und mindestens einen Verwandten ersten oder zweiten Grades mit LFS-Tumor (außer Brustkrebs, wenn der Proband Brustkrebs hat) vor dem Alter von 56 Jahren oder mit mehreren Tumoren in jedem Alter
  • Mehrere Tumoren (außer multiplen Brusttumoren), von denen zwei zum LFS-Spektrum gehören, wobei der erste Krebs vor dem Alter von 46 Jahren aufgetreten ist
  • Ein Nebennierenrindenkarzinom, ein Choroidplexustumor oder ein Rhabdomyosarkom vom embryonalen anaplastischen Subtyp in jedem Alter, unabhängig von der Familiengeschichte
  • Brustkrebs vor dem 31. Lebensjahr ⓘ

Empfehlungen

Zu den Empfehlungen für Personen aus Familien, die von dem Syndrom betroffen sind, gehören:

  • Vermeidung einer Strahlentherapie, um das Risiko sekundärer strahleninduzierter Malignitäten zu verringern
  • Umfassende jährliche körperliche Untersuchung von Kindern und Erwachsenen
  • Frauen unterziehen sich ab dem Alter von 25 Jahren einer altersspezifischen Brustkrebsüberwachung
  • Alle Patienten sollten umgehend einen Arzt aufsuchen, um verbleibende Symptome und Krankheiten abklären zu lassen. ⓘ

Vorschläge

  • Erwachsene sollten sich spätestens ab dem 25. Lebensjahr routinemäßig auf Darmkrebs untersuchen lassen.
  • Einzelne Personen sollten sich je nach dem in ihrer Familie beobachteten Krebsmuster einer gezielten Organüberwachung unterziehen.
  • Eine prophylaktische Mastektomie zur Verringerung des Brustkrebsrisikos ist eine Option. ⓘ

Epidemiologie

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist selten; bis zum Jahr 2011 wurden Fälle in mehr als 500 Familien gemeldet. Das Syndrom wurde mithilfe eines epidemiologischen Ansatzes entdeckt. Li und Fraumeni identifizierten vier Familien, in denen Geschwister oder Cousins von Rhabdomyosarkom-Patienten ein Sarkom in der Kindheit hatten, was auf ein familiäres Krebssyndrom schließen ließ. Die Identifizierung des von der Mutation betroffenen Gens TP53s wurde durch denselben Ansatz nahegelegt. Mehr als die Hälfte der Krebserkrankungen in LFS-Familien waren zuvor mit inaktivierenden Mutationen des p53-Gens in Verbindung gebracht worden, und in einer primären Forschungsstudie zeigte die DNA-Sequenzierung von Proben aus fünf Li-Fraumeni-Syndrom-Familien einen autosomal dominanten Erbgang eines mutierten TP53-Gens. ⓘ

Therapieansätze

Um neu entstehende Tumoren möglichst früh zu erkennen, sind engmaschige Untersuchungen erforderlich. Ein therapeutischer Ansatz könnte die Einbringung von nicht-mutierter TP53-DNA in die Tumorzellen darstellen. Dabei werden Adenoviren benutzt um das Erbmaterial in die Tumorzellen einzufügen. Nach erfolgreichen individuellen Heilversuchen stand das Medikament Advexin über eine europäische Tochter des Herstellers Introgen für Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom auf Compassionate-Use-Basis zur Verfügung. Der Antrag auf Zulassung wurde aber 2009 zurückgezogen. ⓘ

Bei bösartigen Manifestationen wird eine routinemäßige onkologische Behandlung empfohlen. Lediglich bei Brustkrebs gibt es eine Ausnahme, da hier eher eine beidseitige Mastektomie anstelle einer Lumpektomie empfohlen wird. So kann eine Strahlentherapie vermieden und das Risiko eines zweiten Brustkrebses vermindert werden. Für Frauen mit einer pathogenen Variante von TP53 kommt eine Mastektomie auch prophylaktisch in Frage. Weitere präventive Maßnahmen sind die Vermeidung von Tabakkonsum, Sonneneinstrahlung und anderen bekannten Karzinogenen. Auch die Koloskopie kann zur Primärprävention von Darmkrebs genutzt werden. ⓘ

Weblinks

Quellenangaben

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