Dostarlimab
| Monoklonaler Antikörper | |
|---|---|
| Typ | Ganzer Antikörper |
| Quelle | Humanisiert |
| Ziel | PDCD1 |
| Klinische Daten | |
| Handelsnamen | Jemperli |
| Andere Namen | TSR-042, WBP-285, Dostarlimab-gxly |
| Zulassungsdaten |
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| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege der Verabreichung | Intravenös |
| Wirkstoffklasse | Antineoplastisch |
| ATC-Code |
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| Rechtlicher Status | |
| Rechtlicher Status |
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| Kennzeichnungsmittel | |
| CAS-Nummer | |
| PubChem SID | |
| DrugBank | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C6420H9832N1690O2014S44 |
| Molare Masse | 144325.73 g-mol-1 |
Dostarlimab, das unter dem Markennamen Jemperli vertrieben wird, ist ein monoklonaler Antikörper, der als Medikament zur Behandlung von Gebärmutterschleimhautkrebs eingesetzt wird. ⓘ
Dostarlimab ist ein monoklonaler Antikörper, der den programmierten Todesrezeptor-1 (PD-1) blockiert. ⓘ
Dostarlimab wurde im April 2021 in den Vereinigten Staaten (USA) und der Europäischen Union (EU) für die medizinische Verwendung zugelassen. ⓘ
Zu den in den USA am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehören Müdigkeit/Asthenie, Übelkeit, Durchfall, Anämie und Verstopfung. Weitere in der EU gemeldete häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen, Gelenkschmerzen, Juckreiz, Hautausschlag, Fieber und Schilddrüsenunterfunktion (niedriger Schilddrüsenhormonspiegel). ⓘ
Medizinische Anwendungen
Dostarlimab ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparaturdefizit (dMMR), wie durch einen von der FDA zugelassenen Test festgestellt, das während oder nach einer früheren Behandlung mit einem platinhaltigen Regime fortgeschritten ist. ⓘ
Am 17. August 2021 erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine beschleunigte Zulassung für Dostarlimab für Erwachsene mit Mismatch-Reparatur-defizienten (dMMR) rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test festgestellt, die während oder nach einer früheren Behandlung fortgeschritten sind und für die es keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. ⓘ
Nebenwirkungen
Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei >2% der Patienten gehörten Sepsis, akute Nierenschädigung, Harnwegsinfektion, Bauchschmerzen und Pyrexie. ⓘ
Es können immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien und Nephritis auftreten. ⓘ
Vorgeschichte
Dostarlimab ist ein PD-1-Inhibitor. Ab 2020 befindet er sich in klinischen Studien der Phasen I/II und III. Im Jahr 2020 gab der Hersteller Tesaro vorläufige erfolgreiche Ergebnisse aus der Phase-I/II-GARNET-Studie bekannt. ⓘ
Im Jahr 2020 gab die GARNET-Studie bekannt, dass Dostarlimab das Potenzial zur Behandlung einer Untergruppe von Frauen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom aufweist. ⓘ
Im April 2021 wurde Dostarlimab für die Behandlung von rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom mit defizienter Mismatch-Reparatur (dMMR), d. h. genetischen Anomalien, die die DNA-Reparatur stören, zugelassen. ⓘ
Am 22. April 2021 erteilte die Food and Drug Administration eine beschleunigte Zulassung für Dostarlimab-gxly (Jemperli, GlaxoSmithKline). Die Wirksamkeit wurde anhand der Kohorte (A1) in der GARNET-Studie (NCT02715284) bewertet, einer multizentrischen, offenen Multikohortenstudie bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. ⓘ
Eine frühe klinische Studie von Dostarlimab aus dem Jahr 2022 berichtete über eine 100-prozentige Remissionsrate bei 14 Patienten, deren Rektumkarzinom einen Mismatch-Repair-Mangel aufwies, eine Art von genetischer Mutation, die nur 5-10 % der Fälle betrifft. ⓘ
Die Zulassung von Dostarlimab basiert auf der klinischen Phase-I-Studie GARNET: Untersucht wurden die objektive Ansprechrate und Ansprechdauer bei Frauen mit rezidiviertem oder fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom, deren Tumor während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie progredient wurde. Bei der Nachbeobachtung nach mindestens 24 Wochen war der Krebs bei 43,5 Prozent der mit Dostarlimab behandelten Frauen geschrumpft oder nicht mehr nachweisbar. ⓘ
In der noch fortlaufenden Phase-III-Studie RUBY wird Dostarlimab in Kombination mit Standard-Chemotherapie (Dostarlimab plus Carboplatin-Paclitaxel) untersucht bei Frauen mit rezidiviertem oder primär fortgeschrittenem Endometriumkarzinom gegenüber der alleinigen Gabe einer Chemotherapie (Placebo plus Carboplatin-Paclitaxel). ⓘ
Gesellschaft und Kultur
Dostarlimab ist der internationale Freiname (INN). ⓘ
Rechtlicher Status
Am 25. Februar 2021 gab der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) ein positives Gutachten ab, in dem er die Erteilung einer bedingten Zulassung für das Arzneimittel Jemperli zur Behandlung bestimmter Arten von rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom empfiehlt. Der Antragsteller für dieses Arzneimittel ist GlaxoSmithKline (Ireland) Limited. Dostarlimab wurde im April 2021 für die medizinische Verwendung in der Europäischen Union zugelassen. ⓘ
Eigenschaften
Dostarlimab ist ein humanisierter IgG4 monoklonaler Antikörper gegen das Programmierter-Zelltod-Protein 1 (programmed cell death protein 1, PD-1). Es handelt sich um ein glycosyliertes Homodimer, das aus je zwei identischen schweren γ-Ketten und leichten κ-Ketten besteht, die über Disulfidbindungen verbunden sind. An den schweren Ketten fehlt überwiegend am C-terminalen Ende das Lysin (Position 443). Die vorherrschenden N-gebundenen Glykoformen sind fucosylierte biantennäre Glykane. Das Fehlen einer antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) wurde experimentell nachgewiesen. ⓘ
Dostarlimab wird in Kulturen gentechnisch veränderter Ovarialzellen des Chinesischen Zwerghamsters (CHO-Zellen) produziert. ⓘ
Wirkungsmechanismus
Dostarlimab wirkt durch Bindung am PD-1-Rezeptor, wodurch dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert wird (PD-1-Inhibitor). Er zählt zur Wirkstoffgruppe der Immuncheckpoint-Inhibitoren. ⓘ
Verwendung
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen
Bei Patienten mit fortgeschrittenen oder rezidivierenden soliden Tumoren waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei über 10 Prozent der Behandelten beobachtet wurden Anämie, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Juckreiz (Pruritus), Hautausschlag, Fieber und veränderte Schilddrüsenaktivität. Unter der Behandlung mit Dostarlimab kann es zu immunvermittelten Entzündungsreaktionen kommen, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können, weswegen die Therapie unter besonderer fachärztlicher Überwachung erfolgen muss. ⓘ
Weitere Studien
Zudem wird Dostarlimab in Kombination mit anderen Therapeutika für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder metastasierten Karzinomen erforscht. ⓘ
Handelsnamen
Jemperli (EU, USA) ⓘ