Hydroxyzin

Strukturformel ⓘ
	1:1-Gemisch aus (R)-Form (oben); und (S)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname	Hydroxyzin
Andere Namen	(RS)-5-[4-(4-Chlorbenzhydryl)piperazin-1-yl]-3-oxapentan-1-ol (IUPAC); (±)-5-[4-(4-Chlorbenzhydryl)piperazin-1-yl]-3-oxapentan-1-ol;
Summenformel	C21H27ClN2O2 (Hydroxyzin); C21H27ClN2O2·2 HCl (Hydroxyzin·Dihydrochlorid);
Externe Identifikatoren/Datenbanken
EG-Nummer	200-693-1
ECHA-InfoCard	100.000.630
PubChem	3658
ChemSpider	3531
DrugBank	DB00557
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N05BB01
Wirkstoffklasse	Anxiolytika; Antihistaminika; Ganglienblocker;
Eigenschaften
Molare Masse	374,90 g·mol−1 (Hydroxyzin); 447,83 g·mol−1 (Hydroxyzin·Dihydrochlorid);
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	193 °C (Hydroxyzin·Dihydrochlorid)
Sicherheitshinweise
	Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung
H- und P-Sätze	H: 302‐315‐319‐335
	P: 261‐305+351+338
	Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Hydroxyzin ⓘ
Klinische Daten
Aussprache	/haɪˈdrɒksɪziːn/
Handelsnamen	Atarax, Vistaril, andere
Andere Namen	UCB-4492
AHFS/Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682866
Lizenz-Daten	US DailyMed: Hydroxyzine;
Abhängigkeit; Haftung	Keine
Wege der; Verabreichung	Durch den Mund, intramuskuläre Injektion
Wirkstoffklasse	Antihistaminikum der ersten Generation
ATC-Code	N05BB01 (WHO) ;
Rechtlicher Status
Rechtlicher Status	AU: S4 (Verschreibungspflichtig); Im Allgemeinen: ℞ (Verschreibungspflichtig);
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	Hoch
Proteinbindung	93%
Stoffwechsel	Hepatisch
Stoffwechselprodukte	Cetirizin, andere
Eliminationshalbwertszeit	Erwachsene: 20,0 Stunden; Ältere Menschen: 29,3 Stunden; Kinder: 7,1 Stunden
Ausscheidung	Urin, Fäkalien
Bezeichner
	IUPAC-Bezeichnung (±)-2-(2-{4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl}ethoxy)ethanol;
CAS-Nummer	68-88-2 ; 2192-20-3 (Dihydrochlorid); 10246-75-0 (Pamoat);
PubChem CID	3658;
IUPHAR/BPS	7199;
DrugBank	DB00557 ;
ChemSpider	3531 ;
UNII	30S50YM8OG;
KEGG	D08054 ;
ChEBI	CHEBI:5818 ;
ChEMBL	ChEMBL896 ;
Chemische und physikalische Daten
Formel	C21H27ClN2O2
Molare Masse	374,91 g-mol-1
3D-Modell (JSmol)	Interaktives Bild;
	SMILES Clc1ccc(cc1)C(c2ccccc2)N3CCN(CC3)CCOCCO;
	InChI InChI=1S/C21H27ClN2O2/c22-20-8-6-19(7-9-20)21(18-4-2-1-3-5-18)24-12-10-23(11-13-24)14-16-26-17-15-25/h1-9,21,25H,10-17H2 ; Schlüssel:ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N ;
	(Überprüfen)

Hydroxyzine, verkauft unter den Markennamen Atarax, Vistaril und anderen, ist ein Antihistaminikum. Es wird zur Behandlung von Juckreiz, Angstzuständen und Übelkeit, einschließlich der Reisekrankheit, eingesetzt. Es wird entweder durch den Mund oder durch Injektion in einen Muskel eingenommen. ⓘ

Häufige Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und ein trockener Mund. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen kann eine QT-Verlängerung gehören. Es ist unklar, ob die Anwendung während der Schwangerschaft oder des Stillens sicher ist. Hydroxyzin wirkt durch die Blockierung der Auswirkungen von Histamin. Es ist ein Antihistaminikum der ersten Generation aus der Familie der Piperazin-Chemikalien. ⓘ

Es wurde erstmals 1956 von Union Chimique Belge hergestellt und später im selben Jahr von Pfizer in den Vereinigten Staaten zum Verkauf zugelassen. Im Jahr 2019 war es mit mehr als 9 Millionen Verschreibungen das 75. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ⓘ

Hydroxyzin (Handelsnamen: u. a. Atarax^®, Vistaril; Hersteller: UCB) wird zur Angstlösung bei psychischen und körperlichen Erkrankungen, zur Behandlung von Spannungszuständen, emotionaler und gedanklicher Unruhe sowie bei Ein- und Durchschlafstörungen eingesetzt. Es ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Histamin-H1-Antagonisten der ersten Generation und kann daher auch bei starkem Juckreiz als Symptom verschiedener Hauterkrankungen verordnet werden, sofern gleichzeitig ein stark sedierender, psychotroper Effekt erwünscht ist. ⓘ

Medizinische Anwendungen

Hydroxyzin wird zur Behandlung von Juckreiz, Angstzuständen und Übelkeit aufgrund von Reisekrankheit eingesetzt. ⓘ

Eine systematische Überprüfung ergab, dass Hydroxyzin bei der Behandlung der generalisierten Angststörung besser abschneidet als Placebo. Es lagen nicht genügend Daten vor, um das Medikament mit Benzodiazepinen und Buspiron zu vergleichen. ⓘ

Hydroxyzin kann auch zur Behandlung von allergischen Erkrankungen wie chronischer Urtikaria, atopischer Dermatose oder Kontaktdermatose und histaminvermitteltem Juckreiz eingesetzt werden. In aktuellen und früheren Studien wurde außerdem bestätigt, dass Hydroxyzin keine nachteiligen Auswirkungen auf die Leber, das Blut, das Nervensystem oder die Harnwege hat. ⓘ

Die Verwendung von Hydroxyzin zur Prämedikation als Beruhigungsmittel hat keine Auswirkungen auf Tropanalkaloide, wie z. B. Atropin, kann aber nach einer Vollnarkose Meperidin und Barbiturate potenzieren, so dass die Verwendung in der präanästhetischen Zusatztherapie je nach dem Zustand des Patienten angepasst werden sollte. ⓘ

In anderen Fällen wird Hydroxyzin als nicht-barbiturathaltiges Beruhigungsmittel zur präoperativen Sedierung und zur Behandlung von neurologischen Störungen wie Psychoneurosen und anderen Formen von Angst- oder Spannungszuständen eingesetzt. ⓘ

Die Dosen von Hydroxyzinhydrochlorid zur Schlafbehandlung reichen von 25 bis 100 mg. ⓘ

Kontraindikationen

Die Verabreichung von Hydroxyzin in großen Mengen durch Verschlucken oder intramuskuläre Verabreichung zu Beginn der Schwangerschaft kann fötale Anomalien verursachen. Bei trächtigen Ratten, Mäusen und Kaninchen verursachte Hydroxyzin Anomalien wie Hypogonadismus bei Dosen, die deutlich über dem therapeutischen Bereich beim Menschen lagen. Beim Menschen wurde in Studien noch keine signifikante Dosis ermittelt, so dass die Food and Drug Administration (FDA) standardmäßig Kontraindikationsrichtlinien für Hydroxyzin eingeführt hat. Ebenso ist die Anwendung bei Personen, bei denen das Risiko einer Überempfindlichkeit besteht oder die bereits Anzeichen einer Überempfindlichkeit gezeigt haben, ebenfalls kontraindiziert. Hydroxyzin ist für die intravenöse (IV) Injektion kontraindiziert, da es nachweislich eine Hämolyse verursachen kann. ⓘ

Weitere Kontraindikationen sind die gleichzeitige Verabreichung von Hydroxyzin mit Beruhigungsmitteln und anderen Mitteln, die das zentrale Nervensystem beeinflussen; wenn unbedingt erforderlich, sollte es nur in geringen Dosen verabreicht werden. Wird Hydroxyzin in geringen Dosen zusammen mit anderen Substanzen verabreicht, sollten die Patienten gemäß den Sicherheitsvorschriften auf das Bedienen gefährlicher Maschinen, das Führen von Kraftfahrzeugen oder andere Tätigkeiten, die absolute Konzentration erfordern, verzichten. ⓘ

Es wurden auch Studien durchgeführt, aus denen hervorgeht, dass die langfristige Verschreibung von Hydroxyzin nach jahrelanger Einnahme zu Spätdyskinesien führen kann. Anekdotisch wurde jedoch auch von dyskinesieähnlichen Wirkungen nach einem Zeitraum von 7,5 Monaten berichtet, wie z. B. ständiges Kopfrollen, Lippenlecken und andere Formen athetoider Bewegungen. In bestimmten Fällen können bei älteren Patienten frühere Wechselwirkungen mit Phenothiazinderivaten oder eine bestehende Neuroleptikabehandlung aufgrund einer durch die verlängerte Behandlung verursachten Überempfindlichkeit zur Dyskinesie bei der Verabreichung von Hydroxyzin beigetragen haben, so dass für die kurzfristige Verabreichung von Hydroxyzin an Personen mit früherer Phenothiazineinnahme eine gewisse Kontraindikation besteht. ⓘ

Nebenwirkungen

In den Leitlinien der Hersteller wurden mehrere Reaktionen beschrieben - Tiefschlaf, Koordinationsstörungen, Sedierung, Beruhigung und Schwindelgefühl bei Kindern und Erwachsenen sowie andere wie Hypotonie, Tinnitus und Kopfschmerzen. Auch gastrointestinale Wirkungen wurden beobachtet, ebenso wie weniger schwerwiegende Wirkungen wie Mundtrockenheit und Verstopfung, die durch die milden antimuskarinischen Eigenschaften von Hydroxyzin verursacht werden. ⓘ

Probleme des zentralen Nervensystems wie Halluzinationen oder Verwirrtheit wurden in seltenen Fällen beobachtet, die meist auf eine Überdosierung zurückzuführen sind. Derartige Eigenschaften wurden Hydroxyzin in mehreren Fällen zugeschrieben, insbesondere bei Patienten, die wegen neuropsychologischer Störungen behandelt wurden, sowie in Fällen, in denen eine Überdosierung beobachtet wurde. Es gibt zwar Berichte über die "halluzinogenen" oder "hypnotischen" Eigenschaften von Hydroxyzin, aber in mehreren klinischen Studien wurde nicht über derartige Nebenwirkungen der alleinigen Einnahme von Hydroxyzin berichtet, sondern vielmehr über seine allgemeine beruhigende Wirkung, die durch die Stimulation von Bereichen innerhalb der Formatio reticularis beschrieben wurde. Die halluzinogenen oder hypnotischen Eigenschaften wurden als zusätzliche Wirkung der allgemeinen Unterdrückung des zentralen Nervensystems durch andere ZNS-Wirkstoffe wie Lithium oder Ethanol beschrieben. ⓘ

Somnolenz mit oder ohne lebhafte Träume oder Alpträume können bei Anwendern mit Antihistamin-Empfindlichkeit in Kombination mit anderen ZNS-Depotantien auftreten. Hydroxyzin weist bei vielen psychiatrischen Patienten anxiolytische und sedierende Eigenschaften auf. Andere Studien lassen vermuten, dass Hydroxyzin als akutes Hypnotikum wirkt, das die Einschlafzeit verkürzt und die Schlafdauer verlängert, wobei auch eine gewisse Schläfrigkeit auftrat. Dies wurde eher bei weiblichen Patienten beobachtet, die auch eine stärkere hypnotische Reaktion zeigten. Die gleichzeitige Anwendung von Beruhigungsmitteln mit Hydroxyzin kann zu Übersedierung und Verwirrtheit führen, wenn sie in großen Mengen verabreicht werden - jede Form der Behandlung mit Beruhigungsmitteln sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. ⓘ

Wegen des Potenzials für schwerwiegendere Nebenwirkungen steht dieses Medikament auf der Liste der Medikamente, die bei älteren Menschen vermieden werden sollten. ⓘ

Im Jahr 2015 gab die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) bekannt, dass bei der Anwendung von Hydroxyzin ein geringes, aber eindeutiges Risiko einer QT-Verlängerung besteht. Diese Nebenwirkung tritt eher bei Menschen mit vorbestehenden Herzerkrankungen oder bei der Einnahme anderer Arzneimittel auf, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern. ⓘ

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Hydroxyzin ⓘ
Standort	K_i (nM)	Spezies	Ref
5-HT_2A	170 (IC₅₀)	Ratte
5-HT_2C	ND	ND	ND
α₁	460 (IC₅₀)	Ratte
D₁	>10,000	Maus
D₂	378 560 (IC₅₀)	Maus Ratte
H₁	2.0–19 6.4 100 (IC₅₀)	Mensch Rind Ratte
H₂	ND	ND	ND
H₃	ND	ND	ND
H₄	>10,000	Mensch
mACh	4,600 10,000 10.000 (IC₅₀) 6.310 (pA₂) 3,800	Mensch Maus Ratte Meerschweinchen Rind
VDCC	≥3.400 (IC₅₀)	Ratte
Die Werte sind Ki (nM), sofern nicht anders angegeben. Je kleiner der Wert ist, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle.

Der vorherrschende Wirkmechanismus von Hydroxyzin ist der eines potenten und selektiven inversen Histamin-H₁-Rezeptor-Agonisten. Diese Wirkung ist für seine antihistaminische und sedierende Wirkung verantwortlich. Im Gegensatz zu vielen anderen Antihistaminika der ersten Generation hat Hydroxyzin eine geringere Affinität zu den muskarinischen Acetylcholinrezeptoren und birgt daher ein geringeres Risiko für anticholinerge Nebenwirkungen. Neben seiner antihistaminischen Wirkung hat sich Hydroxyzin auch als schwächerer Antagonist des Serotonin-5-HT_2A-Rezeptors, des Dopamin-D₂-Rezeptors und des α₁-adrenergen Rezeptors erwiesen. Die schwachen antiserotonergen Wirkungen von Hydroxyzin sind wahrscheinlich der Grund für seine Nützlichkeit als Anxiolytikum, da sich andere Antihistaminika ohne solche Eigenschaften bei der Behandlung von Angstzuständen als nicht wirksam erwiesen haben. ⓘ

Hydroxyzin überwindet leicht die Blut-Hirn-Schranke und entfaltet seine Wirkung im zentralen Nervensystem. Eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studie ergab, dass der H₁-Rezeptor im Gehirn bei einer Einzeldosis von 30 mg Hydroxyzin zu 67,6 % besetzt war. Darüber hinaus korrelierte die subjektive Schläfrigkeit gut mit der H₁-Rezeptorauslastung im Gehirn. PET-Studien mit Antihistaminika haben ergeben, dass eine H₁-Rezeptor-Besetzung des Gehirns von mehr als 50 % mit einer hohen Prävalenz von Schläfrigkeit und kognitivem Abbau einhergeht, während eine H₁-Rezeptor-Besetzung des Gehirns von weniger als 20 % als nicht sedierend gilt. ⓘ

Pharmakokinetik

Hydroxyzin kann oral oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung wird Hydroxyzin rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Wirkung von Hydroxyzin ist innerhalb von 30 Minuten spürbar. ⓘ

Hydroxyzin wird bei oraler und intramuskulärer Verabreichung rasch resorbiert und verteilt und in der Leber verstoffwechselt; der Hauptmetabolit (45 %), Cetirizin, wird durch Oxidation der Alkoholeinheit zu einer Carbonsäure durch Alkoholdehydrogenase gebildet, und die Gesamtwirkung wird innerhalb einer Stunde nach Verabreichung beobachtet. In der Haut finden sich höhere Konzentrationen als im Plasma. Cetirizin wirkt zwar weniger sedierend, ist aber nicht dialysierbar und besitzt ähnliche antihistaminische Eigenschaften. Zu den anderen identifizierten Metaboliten gehören ein N-dealkylierter Metabolit und ein O-dealkylierter 1/16-Metabolit mit einer Plasmahalbwertszeit von 59 Stunden. Diese Stoffwechselwege werden vor allem durch CYP3A4 und CYP3A5 vermittelt. "Bei Tieren werden Hydroxyzin und seine Metaboliten über die Galle mit dem Kot ausgeschieden. ⓘ

Die T_max von Hydroxyzin liegt sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bei etwa 2,0 Stunden, und die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 20,0 Stunden bei Erwachsenen (Durchschnittsalter 29,3 Jahre) und 7,1 Stunden bei Kindern. Seine Eliminationshalbwertszeit ist bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen. In einer anderen Studie betrug die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxyzin bei älteren Erwachsenen 29,3 Stunden. In einer Studie wurde festgestellt, dass die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxyzin bei Erwachsenen nur 3 Stunden beträgt, was jedoch möglicherweise nur auf methodische Einschränkungen zurückzuführen ist. Obwohl Hydroxyzin eine lange Eliminationshalbwertszeit hat und bis zu 24 Stunden lang Antihistaminika produziert, scheinen die ZNS-Effekte von Hydroxyzin und anderen Antihistaminika mit langen Halbwertszeiten nach 8 Stunden abzunehmen. ⓘ

Die Verabreichung in der Geriatrie unterscheidet sich von der Verabreichung von Hydroxyzin bei jüngeren Patienten; nach Angaben der FDA wurden keine aussagekräftigen Studien (2004) durchgeführt, die Bevölkerungsgruppen über 65 Jahre einschließen, die eine Unterscheidung zwischen älteren Patienten und anderen jüngeren Gruppen ermöglichen. Hydroxyzin sollte bei älteren Menschen mit Vorsicht verabreicht werden, wobei eine mögliche verminderte Ausscheidung zu berücksichtigen ist. ⓘ

Chemie

Hydroxyzin gehört zur Klasse der Diphenylmethylpiperazin-Antihistaminika. ⓘ

Hydroxyzin wird hauptsächlich als Dihydrochlorid-Salz (Hydroxyzinhydrochlorid), aber auch in geringerem Umfang als Embonat-Salz (Hydroxyzinpamoat) angeboten. Die Molekulargewichte von Hydroxyzin, Hydroxyzindihydrochlorid und Hydroxyzinpamoat betragen 374,9 g/mol, 447,8 g/mol bzw. 763,3 g/mol. Aufgrund der Unterschiede im Molekulargewicht entspricht 1 mg Hydroxyzindihydrochlorid etwa 1,7 mg Hydroxyzinpamoat. ⓘ

Analoga

Zu den Analoga von Hydroxyzin gehören unter anderem Buclizin, Cetirizin, Cinnarizin, Cyclizin, Etodroxizin, Meclizin und Pipoxizin. ⓘ

Synthese

Hydroxyzin wird durch die Alkylierung von 1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazin mit 2-(2-Chlorethoxy)ethanol synthetisiert:

Gesellschaft und Kultur

Markennamen

Hydroxyzin-Präparate sind verschreibungspflichtig. Das Medikament ist in zwei Formulierungen erhältlich, dem Pamoat (Anxiolytikum) und den Dihydrochlorid- oder Hydrochlorid-Salzen (Antihistaminikum). Vistaril, Equipose, Masmoran und Paxistil sind Zubereitungen des Pamoatsalzes, während Atarax, Alamon, Aterax, Durrax, Tran-Q, Orgatrax, Quiess und Tranquizine das Hydrochloridsalz enthalten. ⓘ

Anwendungsgebiete

Angstzustände im Rahmen psychischer und anderer Erkrankungen
Erwartungsängste z. B. vor Operationen oder Untersuchungen
Erregungs- und Spannungszustände
Schlafstörungen
Schwere allergische Erkrankungen wie z. B. Nesselausschlag (Urticaria) und Neurodermitis ⓘ

In klinischen Studien zeigte der Wirkstoff zudem eine ausgeprägt ordnende Wirkung auf gestörte Denkmuster im Rahmen von psychischen Störungen. ⓘ

Abbau

Der Wirkstoff wird durch Alkohol-Dehydrogenase und CYP3A4/5 hauptsächlich zu Cetirizin metabolisiert. Die gleichzeitige Einnahme von Stoffen, die hemmend auf diese Enzyme wirken führt zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Hydroxyzin. ⓘ

Risiken und Toxizität

Die Plazentaschranke überwindet der Wirkstoff problemlos und führt dann im Fötus zu einer höheren Wirkstoffkonzentration als bei der Mutter. Es wurden keine Tierversuche bezüglich der Kanzerogenität durchgeführt, aber bezüglich der Fruchtschädigung. Bei Kaninchen und Ratten traten ab bestimmten Dosen Missbildungen von Föten und fötale Aborte auf. Bei Dosen von 1,5–2,5 g Hydroxyzin tritt bei Erwachsenen eine mäßig schwere Intoxikation auf. ⓘ

Siehe auch

Cetirizin (ein antihistaminisch wirkender Metabolit des Hydroxyzins)
Levocetirizin [aktives (R)-(−)-Enantiomer (Eutomer) des Cetirizins] ⓘ

Handelsnamen

Monopräparate

AH 3 (D), Atarax (D, A, CH) ⓘ